Content area

|
|

Peroperativ methadon til behandling af postoperative smerter

Forfatter(e)

Camilla Gaarsdal Uhrbrand1, Kristian D. Friesgaard1, Lone D. Brix2, Jytte F. Møller1 & Lone Nikolajsen1

1) Bedøvelse og Operation, Aarhus Universitetshospital 2) Bedøvelse, Operation og Intensiv, Regionshospitalet Horsens

Ugeskr Læger 2020;182:V02200092

Det er veldokumenteret, at postoperative smerter underbehandles, og i mange undersøgelser har man påvist, at over halvdelen af alle patienter oplever moderate til svære smerter efter kirurgi [1]. Ubehandlede postoperative smerter giver øget morbiditet, forlænget indlæggelsestid og rekonvalescens, nedsat patienttilfredshed samt en øget risiko for udvikling af kroniske smerter [2].

Hovedbudskaber

  • Methadon adskiller sig fra andre opioider på en række områder.

  • Peroperativ indgift mindsker postoperative smerter og opioidforbrug.

  • I fremtiden bør der være øget opmærksomhed på brugen af peroperativt givet methadon til gavn for patienterne.

Multimodal smertebehandling og perifere nerveblokader er klare fremskridt i forsøget på at sikre en effektiv postoperativ smertebehandling. Ofte er det dog nødvendigt at supplere behandlingen med opioider, hvilket øger risikoen for opioidrelaterede bivirkninger. Hyppigst ses obstipation, kvalme, hudkløe, mundtørhed, svimmelhed og sedation [2]. Hertil kommer, at indgift af hurtigtvirkende opioider som morphin, oxycodon og fentanyl resulterer i svingende plasmakoncentrationer med risiko for smertegennembrud [3]. I nogle tilfælde strækker den postoperative anvendelse af opioid sig over en længere periode med deraf følgende toleransudvikling og risiko for fysisk og psykisk afhængighed [4]. Af flere grunde er det derfor ønskeligt at finde alternativer til den postoperative brug af hurtigtvirkende opioider.

I øjeblikket er der stigende international interesse for anvendelsen af methadon, som bliver givet intravenøst under selve anæstesien [5-7]. Methadon har en plasmahalveringstid på 15-60 timer. En enkelt peroperativ dosis har derfor potentiale til at kunne reducere postoperative smerter og dermed behovet for hurtigtvirkende opioider [5].

Vi har selv mange års positiv erfaring med at anvende peroperativt givet methadon til udvalgte patientkategorier og ønsker at udbrede kendskabet til denne behandling til gavn for patienterne. Formålet med denne artikel er derfor at belyse anvendelsen af methadon som peroperativ engangsdosis til postoperativ smertebehandling hos voksne. Artiklen omhandler ikke brugen af methadon til substitutionsbehandling ved opioidafhængighed eller anvendelse af methadon over længere tid som smertestillende behandling.

METHADONS EGENSKABER

Farmakologi

Ud over at være en µ-receptoragonist har methadon flere favorable egenskaber. Methadon binder sig til N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Dette er hensigtsmæssigt, da NMDA-receptorer er involveret i central smertemodulering og udvikling af opioidtolerans, hyperalgesi og kroniske smerter [8]. Herudover hæmmer methadon genoptagelsen af serotonin og noradrenalin, hvilket kan have positiv effekt på den postoperative oplevelse af smerter [5].

Methadon har en kort anslagstid efter intravenøs indgift, og der kan forventes analgetisk effekt efter otte minutter. Methadon er meget lipofilt og har et stort fordelingsvolumen, hvorfra det efterfølgende frigives langsomt. Dette medvirker til den lange halveringstid, især hos ældre. Methadon nedbrydes i leveren via CYP-450-enzymerne CYP3A4 og CYP2B6. Pga. genetisk polymorfi er der stor variation i metaboliseringshastigheden. Efter N-demetylering udskilles størstedelen af methadon via galden. Derfor kan methadon også anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion [9, 10].

Effekt på postoperative smerter og opioidforbrug

I Tabel 1 ses eksempler på randomiserede studier, hvor methadon er administreret peroperativt [11-25]. Hovedparten af studierne blev udført i USA eller Brasilien. Studierne varierer i størrelse fra 20 til 156 patienter og omhandler mange forskellige typer af kirurgi. Dosis af methadon var oftest 0,1-0,3 mg/kg indgivet intravenøst ved anæstesiindledningen. Kontrolgruppen fik i de allerfleste studier et andet opioid, oftest morphin. Langt de fleste studier påviste reduktion af opioidforbrug og/eller smerteintensitet. Reduktionen var i de fleste studier omkring 50% og mest udtalt i det første døgn. I flere studier sås effekt i op til 72 timer. Resultaterne af et enkelt, meget interessant studie tyder på, at peroperativ methadon kan reducere smerter og opioidforbrug i op til tre måneder [26].

Alle studier i Tabel 1 er inkluderet i to nye systematiske oversigter og metanalyser på området [6, 7], fraset to helt nye (Bastian fra 2019 [11] og Moro fra 2019 [20]) og et enkelt ældre studie (Simoni [24]). I de to metaanalyser, som er baseret på hhv. ti studier (med i alt 617 patienter) [7] og 13 studier (med i alt 886 patienter) [6] konkluderes der, at peroperativt givet methadon medfører en statistisk signifikant reduktion af postoperative smerter og opioidforbrug [6, 7]. En del studier, som omhandler peroperativ brug af methadon, herunder de studier, som metaanalyserne er baseret på, er dog behæftet med væsentlig risiko for bias, og for enkelte studier kan det diskuteres, om reduktionen af især opioidforbrug er klinisk relevant.

Sikkerhed og bivirkninger

Methadon har en lang række interaktioner med andre lægemidler, som enten inhiberer eller inducerer leverens enzymsystemer. Dette har ingen praktisk betydning ved indgift af en enkelt peroperativ dosis. Der er rapporteret om øget risiko for QT-forlængelse, arytmier og hjertedød blandt patienter, som har været i peroral substitutionsbehandling med højdosismethadon [5]. Baseret på den sparsomme foreliggende litteratur er der sandsynligvis ikke problemer ved peroperativ brug af methadon, men methadon bør dog undlades hos patienter, som har QTc-forlængelse. Teoretisk kan methadon give serotonergt syndrom, men dette er ikke beskrevet efter peroperativ indgift [5]. Alle opioider kan bevirke respirationsdepression. Når methadon gives peroperativt under selve anæstesien, vil den maksimale respirationsdæmpende effekt dog indtræde på et tidspunkt, hvor patientens luftvej er kontrolleret. I de to metaanalyser af randomiserede kontrollerede forsøg (med methadon vs. andet opioid) har man ikke kunnet påvise øget forekomst af sedation, respirationsdepression, hypoksæmi, kvalme eller kløe efter indgift af methadon. Det er dog svært at konkludere noget helt sikkert om bivirkninger, da forekomsten heraf generelt er dårligt belyst i flere af studierne. Tid til ekstubation og varighed af hospitalsindlæggelse var ikke forlænget blandt de methadonbehandlede patienter [6, 7].

ANBEFALINGER

Nedenstående anbefalinger er baseret på litteraturen og vores mangeårige erfaring med anvendelse af peroperativt givet methadon til postoperativ smertebehandling hos voksne.

Patientudvælgelse

Effekten af peroperativt givet methadon er dokumenteret for mange forskellige kirurgiske indgreb. De fleste studier omhandler større kirurgi hos indlagte patienter. I to studier har man dog anvendt methadon i doser på 0,10-0,15 mg/kg til dagkirurgiske patienter [17, 24].

Hos nogle patientkategorier kan der forventes et kompliceret postoperativt forløb pga. smerter, og især disse patienter kan have gavn af en peroperativ dosis methadon. Det drejer sig om patienter, som: 1) skal gennemgå omfattende kirurgi, 2) har en kronisk smerteproblematik (smerter > 3 mdr.), 3) har et opioidforbrug svarende til > 60 mg tbl. morphin/døgn op til den aktuelle indlæggelse, 4) har tidligere oplevelser med insufficient postoperativ smertebehandling, 5) dårligt tåler »almindelige« opioider pga. bivirkninger, 6) ikke kan få regional/perifer blokade, selvom det er indiceret og 7) har risiko for udvikling af postoperative neuropatiske smerter.

Dosis

I de fleste studier er methadon givet peroperativt i doser på 0,10-0,30 mg/kg, mens en fikseret dosis på 20 mg er rapporteret i studier af ældre dato [9, 23]. Den foreliggende litteratur om en optimal dosis er sparsom og inkonklusiv [17, 27]. I et nyligt publiceret dosiseskalerende studium fandtes en større opioidbesparende effekt af 0,15 mg/kg methadon end af 0,10 mg/kg methadon [17]. I andre studier har man dog ikke fundet en forskel mellem 0,10, 0,20 eller 0,30 mg/kg methadon mht. opioidbesparende effekt, postoperativ smerteintensitet eller forekomst af bivirkninger [27]. re studier har man dog ikke fundet en forskel mellem 0,10, 0,20 eller 0,30 mg/kg methadon mht. opioidbesparende effekt, postoperativ smerteintensitet eller forekomst af bivirkninger [27].

Vi anvender som standard en methadondosis på 0,20 mg/kg ideal kropsvægt. Ved anvendelse af meget lavere doser risikerer man ophør af analgesi som følge af redistribution. Dog skal dosis reduceres hos ældre og skrøbelige patienter.

Tidspunkt for indgift

Det optimale tidspunkt for methadonadministration er kun belyst i en enkelt ældre undersøgelse med kun 24 patienter [28]. Her var behovet for opioid givet postoperativt næsten dobbelt så stort blandt patienter, som fik 10 mg methadon mod afslutningen af kirurgi, som blandt dem, som fik 10 mg methadon umiddelbart efter anæstesiindledningen. I de fleste kliniske studier er methadon administreret lige efter anæstesiindledningen, men der er også påvist effekt af methadon ved indgift i forbindelse med afslutning af anæstesien [13] (Tabel 1).

Vi har valgt at give methadon umiddelbart før knivstart.

KONKLUSION

En enkelt dosis methadon indgivet peroperativt kan reducere postoperative smerter og opioidforbrug. Methadon bør især overvejes hos opioidtilvænnede patienter og hos patienter, som skal gennemgå stor kirurgi. En engangsdosis givet peroperativt under anæstesien er sikker, hvorimod anvendelse af methadon til postoperativ smertebehandling er en specialistopgave.

Kvaliteten af studier på området er generelt lav, og en række spørgsmål mangler at blive belyst. For eksempel bør man i fremtidige studier nøjere undersøge, hvilke patientkategorier der har mest gavn af behandlingen. Optimal dosis og tidspunkt for indgift bør ligeledes afklares. Det er desuden ikke tilstrækkeligt dokumenteret, om methadon har potentiale til at reducere sene postoperative smerter. I fremtidige studier er det vigtigt at have større fokus på registrering af bivirkninger af behandlingen.



KORRESPONDANCE: Lone Nikolajsen. E-mail: lone.nikolajsen@clin.au.dk
ANTAGET: 17. juni 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 10. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk

Reference: 
UgeskrLæger 2020;182:V02200092
Blad nummer: 
Intraoperative methadone for post-operative pain

Camilla Gaarsdal Uhrbrand, Kristian D. Friesgaard, Lone D. Brix, Jytte F. Møller & Lone Nikolajsen

Ugeskr Læger 2020;182:V02200092

Methadone is an opioid with several desirable pharmacological features, including a long elimination half-life. Several studies have suggested that a single intraoperative dose reduces post-operative pain and opioid consumption. In this review, we summarise the current knowledge of intraoperative methadone for the treatment of post-operative pain and propose recommendations for clinical use and future research.

Litteratur

  1. Gerbershagen HJ, Aduckathil S, van Wijck AJ et al. Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179 surgical procedures. Anesthesiology 2013;118:934-44.

  2. Blichfeldt-Eckhardt MR, Jensen JM, Moller JF. Behandling af postoperative smerter. Ugeskr Læger 2017;179:V02170090.

  3. Martin C, de Baerdemaeker A, Poelaert J et al. Controlled-release of opioids for improved pain management. Mater Today 2016;19:491-502.

  4. Uhrbrand P, Simoni AH, Olesen AE et al. Morfinafhængighed som komplikation i forbindelse med kirurgi. Ugeskr Læger 2018;180:V01180083.

  5. Murphy GS, Szokol JW. Intraoperative methadone in surgical patients: a review of clinical investigations. Anesthesiology 2019;131:678-92.

  6. Machado FC, Vieira JE, de Orange FA et al. Intraoperative methadone reduces pain and opioid consumption in acute postoperative pain: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg 2019;129:1723-32.

  7. D'Souza RS, Gurrieri C, Johnson RL et al. Intraoperative methadone administration and postoperative pain control: a systematic review and meta-analysis. Pain 2020;161:237-43.

  8. Sotgiu ML, Valente M, Storchi R et al. Cooperative N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism and mu-opioid receptor agonism mediate the methadone inhibition of the spinal neuron pain-related hyperactivity in a rat model of neuropathic pain. Pharmacol Res 2009;60:284-90.

  9. Gourlay GK, Wilson PR, Glynn CJ. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the perioperative period. Anesthesiology 1982;57:458-67.

  10. Kharasch ED. Intraoperative methadone: rediscovery, reappraisal, and reinvigoration? Anesth Analg 2011;112:13-6.

  11. Bastian K, Buehler PK, Slizyte D et al. A preoperative single dose of methadone for moderate-to-severely painful surgery reduces postoperative morphine consumption. Minerva Anestesiol 2019;85:1053-61.

  12. Carta F, Cervi D, Saracchi R et al. Intraoperative administration of buprenorphine vs methadone in postoperative pain management. Curr Ther Res Clin Exp 1987;42:1003-10.

  13. Carvalho AC, Sebold FJG, Calegari PMG et al. Comparison of postoperative analgesia with methadone versus morphine in cardiac surgery. Rev Bras Anestesiol 2017;68:122-7.

  14. Chui PT, Gin T. A double-blind randomised trial comparing postoperative analgesia after perioperative loading doses of methadone or morphine. Anaesth Intensive Care 1992;20:46-51.

  15. Gottschalk A, Durieux ME, Nemergut EC. Intraoperative methadone improves postoperative pain control in patients undergoing complex spine surgery. Anesth Analg 2011;112:218-23.

  16. Gourlay GK, Willis RJ, Lamberty J. A double-blind comparison of the efficacy of methadone and morphine in postoperative pain control. Anesthesiology 1986;64:322-7.

  17. Komen H, Brunt LM, Deych E et al. Intraoperative methadone in same-day ambulatory surgery: a randomized, double-blinded, dose-finding pilot study. Anesth Analg 2019;128:802-10.

  18. Laur DF, Sinkovich J, Betley K. A comparison of intraoperative morphine sulfate and methadone hydrochloride on postoperative visual analogue scale pain scores and narcotic requirements. CRNA 1995;6:21-5.

  19. Machado FC, Palmeira CCA, Torres JNL et al. Intraoperative use of methadone improves control of postoperative pain in morbidly obese patients: a randomized controlled study. J Pain Res 2018;11:2123-9.

  20. Moro ET, Lambert MF, Pereira AL et al. The effect of methadone on postoperative quality of recovery in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: a prospective, randomized, double blinded, controlled clinical trial. J Clin Anesth 2019;53:64-9.

  21. Murphy GS, Szokol JW, Avram MJ et al. Intraoperative methadone for the prevention of postoperative pain: a randomized, double-blinded clinical trial in cardiac surgical patients. Anesthesiology 2015;122:1112-22.

  22. Murphy GS, Szokol JW, Avram MJ et al. Clinical effectiveness and safety of intraoperative methadone in patients undergoing posterior spinal fusion surgery: a randomized, double-blinded, controlled trial. Anesthesiology 2017;126:822-33.

  23. Richlin DM, Reuben SS. Postoperative pain control with methadone following lower abdominal surgery. J Clin Anesth 1991;3:112-6.

  24. Simoni RF, Cangiani LM, Pereira AM et al. Efficacy of intraoperative methadone and clonidine in pain control in the immediate postoperative period after the use of remifentanil. Rev Bras Anestesiol 2009;59:421-30.

  25. Udelsmann A, Maciel FG, Servian DC et al. Methadone and morphine during anesthesia induction for cardiac surgery. Rev Bras Anestesiol 2011;61:695-701.

  26. Murphy GS, Avram MJ, Greenberg SB et al. Postoperative pain and analgesic requirements in the first year after intraoperative methadone for complex spine and cardiac surgery. Anesthesiology 2020;132:330-42.

  27. Sharma A, Tallchief D, Blood J et al. Perioperative pharmacokinetics of methadone in adolescents. Anesthesiology 2011;115:1153-61.

  28. Porter EJ, McQuay HJ, Bullingham RE et al. Comparison of effects of intraoperative and postoperative methadone: acute tolerance to the postoperative dose? Br J Anaesth 1983;55:325-32.

Right side

af Morten Laksafoss Lauritsen | 03/12
5 kommentarer
af Tomas Christensen Kjær | 02/12
5 kommentarer
af Eva Bjerre Søndergaard | 30/11
4 kommentarer
af Ulla Hørding | 30/11
2 kommentarer
af Hans Petter Hougen | 29/11
2 kommentarer
af Thorkil Poulsen | 29/11
1 Kommentar
af Erik Sloth | 22/11
1 Kommentar