Peroperativ methadon til behandling af postoperative smerter

Det er veldokumenteret, at postoperative smerter underbehandles, og i mange undersøgelser har man påvist, at over halvdelen af alle patienter oplever moderate til svære smerter efter kirurgi [1]. Ubehandlede postoperative smerter giver øget morbiditet, forlænget indlæggelsestid og rekonvalescens, nedsat patienttilfredshed samt en øget risiko for udvikling af kroniske smerter [2].

Multimodal smertebehandling og perifere nerveblokader er klare fremskridt i forsøget på at sikre en effektiv postoperativ smertebehandling. Ofte er det dog nødvendigt at supplere behandlingen med opioider, hvilket øger risikoen for opioidrelaterede bivirkninger. Hyppigst ses obstipation, kvalme, hudkløe, mundtørhed, svimmelhed og sedation [2]. Hertil kommer, at indgift af hurtigtvirkende opioider som morphin, oxycodon og fentanyl resulterer i svingende plasmakoncentrationer med risiko for smertegennembrud [3]. I nogle tilfælde strækker den postoperative anvendelse af opioid sig over en længere periode med deraf følgende toleransudvikling og risiko for fysisk og psykisk afhængighed [4]. Af flere grunde er det derfor ønskeligt at finde alternativer til den postoperative brug af hurtigtvirkende opioider.

I øjeblikket er der stigende international interesse for anvendelsen af methadon, som bliver givet intravenøst under selve anæstesien [5-7]. Methadon har en plasmahalveringstid på 15-60 timer. En enkelt peroperativ dosis har derfor potentiale til at kunne reducere postoperative smerter og dermed behovet for hurtigtvirkende opioider [5].

Vi har selv mange års positiv erfaring med at anvende peroperativt givet methadon til udvalgte patientkategorier og ønsker at udbrede kendskabet til denne behandling til gavn for patienterne. Formålet med denne artikel er derfor at belyse anvendelsen af methadon som peroperativ engangsdosis til postoperativ smertebehandling hos voksne. Artiklen omhandler ikke brugen af methadon til substitutionsbehandling ved opioidafhængighed eller anvendelse af methadon over længere tid som smertestillende behandling.

METHADONS EGENSKABER

Farmakologi

Ud over at være en µ-receptoragonist har methadon flere favorable egenskaber. Methadon binder sig til N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Dette er hensigtsmæssigt, da NMDA-receptorer er involveret i central smertemodulering og udvikling af opioidtolerans, hyperalgesi og kroniske smerter [8]. Herudover hæmmer methadon genoptagelsen af serotonin og noradrenalin, hvilket kan have positiv effekt på den postoperative oplevelse af smerter [5].

Methadon har en kort anslagstid efter intravenøs indgift, og der kan forventes analgetisk effekt efter otte minutter. Methadon er meget lipofilt og har et stort fordelingsvolumen, hvorfra det efterfølgende frigives langsomt. Dette medvirker til den lange halveringstid, især hos ældre. Methadon nedbrydes i leveren via CYP-450-enzymerne CYP3A4 og CYP2B6. Pga. genetisk polymorfi er der stor variation i metaboliseringshastigheden. Efter N-demetylering udskilles størstedelen af methadon via galden. Derfor kan methadon også anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion [9, 10].

Effekt på postoperative smerter og opioidforbrug

I Tabel 1 ses eksempler på randomiserede studier, hvor methadon er administreret peroperativt [11-25]. Hovedparten af studierne blev udført i USA eller Brasilien. Studierne varierer i størrelse fra 20 til 156 patienter og omhandler mange forskellige typer af kirurgi. Dosis af methadon var oftest 0,1-0,3 mg/kg indgivet intravenøst ved anæstesiindledningen. Kontrolgruppen fik i de allerfleste studier et andet opioid, oftest morphin. Langt de fleste studier påviste reduktion af opioidforbrug og/eller smerteintensitet. Reduktionen var i de fleste studier omkring 50% og mest udtalt i det første døgn. I flere studier sås effekt i op til 72 timer. Resultaterne af et enkelt, meget interessant studie tyder på, at peroperativ methadon kan reducere smerter og opioidforbrug i op til tre måneder [26].

Alle studier i Tabel 1 er inkluderet i to nye systematiske oversigter og metanalyser på området [6, 7], fraset to helt nye (Bastian fra 2019 [11] og Moro fra 2019 [20]) og et enkelt ældre studie (Simoni [24]). I de to metaanalyser, som er baseret på hhv. ti studier (med i alt 617 patienter) [7] og 13 studier (med i alt 886 patienter) [6] konkluderes der, at peroperativt givet methadon medfører en statistisk signifikant reduktion af postoperative smerter og opioidforbrug [6, 7]. En del studier, som omhandler peroperativ brug af methadon, herunder de studier, som metaanalyserne er baseret på, er dog behæftet med væsentlig risiko for bias, og for enkelte studier kan det diskuteres, om reduktionen af især opioidforbrug er klinisk relevant.

Sikkerhed og bivirkninger

Methadon har en lang række interaktioner med andre lægemidler, som enten inhiberer eller inducerer leverens enzymsystemer. Dette har ingen praktisk betydning ved indgift af en enkelt peroperativ dosis. Der er rapporteret om øget risiko for QT-forlængelse, arytmier og hjertedød blandt patienter, som har været i peroral substitutionsbehandling med højdosismethadon [5]. Baseret på den sparsomme foreliggende litteratur er der sandsynligvis ikke problemer ved peroperativ brug af methadon, men methadon bør dog undlades hos patienter, som har QTc-forlængelse. Teoretisk kan methadon give serotonergt syndrom, men dette er ikke beskrevet efter peroperativ indgift [5]. Alle opioider kan bevirke respirationsdepression. Når methadon gives peroperativt under selve anæstesien, vil den maksimale respirationsdæmpende effekt dog indtræde på et tidspunkt, hvor patientens luftvej er kontrolleret. I de to metaanalyser af randomiserede kontrollerede forsøg (med methadon vs. andet opioid) har man ikke kunnet påvise øget forekomst af sedation, respirationsdepression, hypoksæmi, kvalme eller kløe efter indgift af methadon. Det er dog svært at konkludere noget helt sikkert om bivirkninger, da forekomsten heraf generelt er dårligt belyst i flere af studierne.Tid til ekstubation og varighed af hospitalsindlæggelse var ikke forlænget blandt de methadonbehandlede patienter [6, 7].

ANBEFALINGER

Nedenstående anbefalinger er baseret på litteraturen og vores mangeårige erfaring med anvendelse af peroperativt givet methadon til postoperativ smertebehandling hos voksne.

Patientudvælgelse

Effekten af peroperativt givet methadon er dokumenteret for mange forskellige kirurgiske indgreb. De fleste studier omhandler større kirurgi hos indlagte patienter. I to studier har man dog anvendt methadon i doser på 0,10-0,15 mg/kg til dagkirurgiske patienter [17, 24].

Hos nogle patientkategorier kan der forventes et kompliceret postoperativt forløb pga. smerter, og især disse patienter kan have gavn af en peroperativ dosis methadon. Det drejer sig om patienter, som: 1) skal gennemgå omfattende kirurgi, 2) har en kronisk smerteproblematik (smerter > 3 mdr.), 3) har et opioidforbrug svarende til > 60 mg tbl. morphin/døgn op til den aktuelle indlæggelse, 4) har tidligere oplevelser med insufficient postoperativ smertebehandling, 5) dårligt tåler »almindelige« opioider pga. bivirkninger, 6) ikke kan få regional/perifer blokade, selvom det er indiceret og 7) har risiko for udvikling af postoperative neuropatiske smerter.

Dosis

I de fleste studier er methadon givet peroperativt i doser på 0,10-0,30 mg/kg, mens en fikseret dosis på 20 mg er rapporteret i studier af ældre dato [9, 23]. Den foreliggende litteratur om en optimal dosis er sparsom og inkonklusiv [17, 27]. I et nyligt publiceret dosiseskalerende studium fandtes en større opioidbesparende effekt af 0,15 mg/kg methadon end af 0,10 mg/kg methadon [17]. I andre studier har man dog ikke fundet en forskel mellem 0,10, 0,20 eller 0,30 mg/kg methadon mht. opioidbesparende effekt, postoperativ smerteintensitet eller forekomst af bivirkninger [27]. re studier har man dog ikke fundet en forskel mellem 0,10, 0,20 eller 0,30 mg/kg methadon mht. opioidbesparende effekt, postoperativ smerteintensitet eller forekomst af bivirkninger [27].

Vi anvender som standard en methadondosis på 0,20 mg/kg ideal kropsvægt. Ved anvendelse af meget lavere doser risikerer man ophør af analgesi som følge af redistribution. Dog skal dosis reduceres hos ældre og skrøbelige patienter.

Tidspunkt for indgift

Det optimale tidspunkt for methadonadministration er kun belyst i en enkelt ældre undersøgelse med kun 24 patienter [28]. Her var behovet for opioid givet postoperativt næsten dobbelt så stort blandt patienter, som fik 10 mg methadon mod afslutningen af kirurgi, som blandt dem, som fik 10 mg methadon umiddelbart efter anæstesiindledningen. I de fleste kliniske studier er methadon administreret lige efter anæstesiindledningen, men der er også påvist effekt af methadon ved indgift i forbindelse med afslutning af anæstesien [13] (Tabel 1).

Vi har valgt at give methadon umiddelbart før knivstart.

KONKLUSION

En enkelt dosis methadon indgivet peroperativt kan reducere postoperative smerter og opioidforbrug. Methadon bør især overvejes hos opioidtilvænnede patienter og hos patienter, som skal gennemgå stor kirurgi. En engangsdosis givet peroperativt under anæstesien er sikker, hvorimod anvendelse af methadon til postoperativ smertebehandling er en specialistopgave.

Kvaliteten af studier på området er generelt lav, og en række spørgsmål mangler at blive belyst. For eksempel bør man i fremtidige studier nøjere undersøge, hvilke patientkategorier der har mest gavn af behandlingen. Optimal dosis og tidspunkt for indgift bør ligeledes afklares. Det er desuden ikke tilstrækkeligt dokumenteret, om methadon har potentiale til at reducere sene postoperative smerter. I fremtidige studier er det vigtigt at have større fokus på registrering af bivirkninger af behandlingen.

KORRESPONDANCE: Lone Nikolajsen. E-mail: lone.nikolajsen@clin.au.dk
ANTAGET: 17. juni 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 10. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk