Personlig ernæring til vægttab blandt overvægtige

Årtiers undersøgelser og anbefalinger har ikke kunnet stoppe den globale stigning i overvægt og fedme. Eftersom kostinduceret vægttab blandt svært overvægtige for nylig viste sig at reducere dødeligheden i en stor systematisk undersøgelse [1], er kostinduceret vægttab et berettiget fokus især blandt svært overvægtige patienter. Gennem de seneste 30 år har der været stor kon-trovers om den optimale makronæringsstofsammensætning til vægttab og vedligeholdelse af et opnået vægttab. Det er dog sandsynligt, at forskellige individer vil opleve varierende succes på forskellige diæter, og opgaven er derfor at identificere biomarkører, som kan bruges til at matche person og diæt med. Den personlige medicinske tilgang til behandling af sygdomme omfatter allerede bl.a. cancer, f.eks. genetisk karakterisering af tumorceller [2]. Anvendelsen af biomarkører fra urin, fæces, hår, blod, det menneskelige genom m.m. til tilrettelæggelse af personlig ernæring undersøges, men har hidtil ikke givet anledning til at ændre klinisk praksis, undtaget for mere sjældne tilstande. For nylig observerede vi, at deltagere med fasteglukosekoncentration ≥ 5,6 mmol/l ved baseline tabte mere vægt end deltagere med fasteglukosekoncentration < 5,6 mmol/l ved baseline (10,9% vs. 5,7%; p = 0,029) ved indtagelse af en fibrøs hydrogel sammen med en energireduceret kost i 12 uger [3]. Vi besluttede derfor ved hjælp af stratificerede analyser fra et antal afsluttede randomiserede kliniske studier at undersøge, om fasteglukosekoncentration kunne være en prognostisk markør for vægtrespons ved diæter med varierende makronæringsstofindhold og ikke mindst fiberindhold.

FASTEGLUKOSE SOM BIOMARKØR

FOR VÆGTUDVIKLING

Indtil videre er i alt syv danske, øvrige europæiske og amerikanske interventionsstudier blevet reanalyseret for at undersøge fasteglukosekoncentration som prognostisk biomarkør for vægtudvikling på forskellige diæter. Fire studier er publiceret i artikelform [4, 5], mens de resterende tre indtil videre kan findes som konferenceabstracter, der blev præsenteret på American Diabetes Associations årsmøde i 2017 [6-8] (Tabel 1).

Når man sammenfatter den nuværende forskning, tyder det på, at der overordnet findes tre grupper af overvægtige/svært overvægtige individer: normoglykæmiske (fasteglukosekoncentration < 5,6 mmol/l), prædiabetiske (fasteglukosekoncentration 5,6-6,9 mmol/l) og diabetiske (fasteglukosekoncentration ≥ 7,0 mmol/l), som reagerer forskelligt på forskellige diæter. Normoglykæmiske individer oplever det største vægttab på en kost med lavt indhold af fedt og højt indhold af kulhydrat [4, 9], personer med prædiabetes har størst gavn af at øge mængden af kostfibre og reducere det glykæmiske indeks af kulhydraterne [4, 5, 8], og personer med fasteglukosekoncentration ≥ 7,0 mmol/l (i mange tilfælde personer med type 2-diabetes) bør ikke kun fokusere på kulhydraternes kvalitet, men også på en reduktion af den samlede mængde af kulhydrater og på at øge fedtindtaget [4, 6]. Der er dog intet, der tyder på, at der er noget magisk ved de præcise grænser mellem de forskellige grupper, som er blevet adapteret fra American Diabetes Association [10], hvilket potentielt resulterer i yderligere undergrupper. Normoglyk-æmiske individer med fasteglukosekoncentration på 5,0-5,6 mmol/l drager således ligesom prædiabetikerne også fordel af et højere fiberindtag [5, 8], hvilket tydeliggør den manglende effekt af fibre på vægten hos normoglykæmiske individer med fasteglukosekoncentration < 5,0 mmol/l (Figur 1). Desuden kan personer med prædiabetes og fasteglukosekoncentration på 6,4-6,9 mmol/l med fordel øge mængden af fedt i kosten på bekostning af kulhydrater [4, 6] og dermed spise mere som patienter med diabetes. Se i Figur 2 den foreslåede kostsammensætning for tre grupper af overvægtige patienter baseret på fasteglukose.

Denne gennemgang af studier viser, at især gruppen af personer med prædiabetes er meget udsatte for at tage på i vægt på en vestlig kost, men på den anden side også responderer meget positivt på en diæt fyldt med kostfibre, hvor kulhydraterne har et lavere glyk-æmisk indeks, samtidig med at proteinindtaget er lidt højere. Da forekomsten af diabetes forventes at stige yderligere, er det sandsynligt, at flere mennesker også vil have forhøjet fasteglukosekoncentration (flere personer med prædiabetes). I USA udgør personer med prædiabetes omkring en tredjedel af den voksne befolkning [11]. At kunne tilbyde personer med prædiabetes en ad libitum-kost til at opnå et effektivt vægttab vil være en virkningsfuld strategi til at reducere antallet af personer, der har type 2-diabetes. Vægttab er desuden en vigtig behandling af type 2-diabetes. Vores resultater blandt personer med fasteglukosekoncentration ≥ 7,0 mmol/l er i overensstemmelse med resultaterne af de begrænsede studier, der er blevet foretaget blandt personer med type 2-diabetes. Her tyder evidensen på, at en middelhavskost, der har højere fedtindhold og lavere kulhydratindhold, er at foretrække i forbindelse med vægttab og vedligeholdelse af et opnået vægttab blandt patienter med type 2-diabetes [12], der også har gavn af flere kostfibre og mere protein.

FASTEGLUKOSE OG INSULIN SOM BIOMARKØR

FOR VÆGTUDVIKLING

Kombinationen af fasteglukose- og insulinniveau åbner for yderligere undergrupper og synes at være særlig vigtig blandt de normoglykæmiske personer, hvor dem med et relativt højt fasteinsulinniveau (> medianen i de enkelte studier (> 50-90 pmol/l)) synes at være mindre påvirket af forskelle i kostsammenhæng (ikkerespondenter) i forbindelse med vægttab og vægtvedligeholdelse end dem med et lavere fasteinsulinniveau [4, 5, 7]. Endvidere syntes personer, der havde prædiabetes og et relativt lavt fasteinsulinniveau (< medianen i de enkelte studier (< 50-90 pmol/l)) at have en bedre vægtudvikling, når ikke bare typen, men også den samlede mængde af kulhydrater blev begrænset [4, 7], mens de med højere fasteinsulinniveau reagerede bedre på en diæt med mindre fedt [5, 7]. Dette kunne muligvis forklares ved, at personer med højere fasteinsulinniveau er bedre til at producere insulin til at kompensere for den begyndende insulinresistens end personer med lavere fasteinsulinniveau.

Et vægttab ledsages som oftest af et fald i fasteglu-kose- og insulinniveau, hvilket, man skal være opmærksom på, ikke blot er ændringer, der er forårsaget af den aktuelle negative energibalance, inden man eventuelt ændrer kosten. Desuden er dag til dag-variationen relativt stor for disse biomarkører, og det vil være fordelagtigt at måle dem mindst to gange. På trods af disse begrænsninger har fasteglukosekoncentrationer indtil videre vist sig at være en bedre determinant end glukoseniveau to timer efter en oral glukosetoleranstest eller langtidsblodsukkermåling. Endelig inkluderede man i studierne på området primært overvægtige og svært overvægtige patienter, men målte dog også i mindre omfang vægtvedligeholdelse blandt normalvægtige.

INSULINRESISTENS I HJERNEN

Forringet glukoseoptagelse i hjernen på grund af insulinresistens har været forbundet med reducerede kognitive funktioner og reduceret hukommelsesfunktion hos patienter med type 2-diabetes [13], hvilket tyder stærkt på, at insulinresistens ikke kun udøver negative virkninger på perifert væv og organer. Den glykostatiske hypotese er baseret på den opfattelse, at glukoseudnyttelse af kritiske celler i hypothalamus genererer et signal til hjerneområder, der styrer appetit og fødeindtagelse. Når glukoseudnyttelsen er faldende eller lav, opstår der sult, og man spiser, hvis der er mad til rådighed. Efterhånden som måltidet skrider frem, øges glukoseniveauet i blodet, hvilket fører til øget glukoseudnyttelse i hypothalamus og i sidste ende forårsager mæthed, og man stopper med at spise [14]. Akutte måltidsfremkaldte forøgelser af blodglukose og insulin har vist sig at være positivt forbundet med mæthed hos patienter med normalvægt, hvilket i mindre grad var tilfældet blandt overvægtige patienter [15]. For nylig blev glukoseniveauer i hjernen målt i to timer under opretholdelse af et plasmaglukoseniveau på 12,2 mmol/l hos raske deltagere, overvægtige nondiabetiske deltagere og personer med dårligt kontrolleret type 2-diabetes [16]. Sammenlignet med normalvægtige personer fandt man, at hjernens glukoseoptagelse var signifikant lavere blandt overvægtige, hvilket var endnu mere udtalt hos deltagere med diabetes. Desuden var det gennemsnitlige glukoseniveau, som blev målt i hjernen (efter 60-120 min) positivt forbundet med følelsen af fyldthed (r = 0,57; p = 0,02) og mæthed (r = 0,50; p = 0,04), men dog ikke sult (p = 0,33). Dette understøtter hypotesen om, at kulhydratrige fødevarer virker mindre mættende i takt med øget insulinresistens. Hos patienter med type 2-diabetes kan mæthedssignaler derfor være mere afhængige af andre mæthedshormoner som f.eks. kolecystokinin, glukagonlignende peptid 1 og peptid YY, der hovedsagelig bliver frigivet, når fedt og protein når tyndtarmen [17].

TARMFLORA

I de seneste år har tarmbakteriers rolle inden for fedmeforskning tiltrukket en masse opmærksomhed. Personer med fedme har overordnet en nedsat bakteriel mangfoldighed og genrigdom [18], og fækaltransplantationer indikerer desuden en mulig kausalitet mellem tarmbakterier og fedme [19]. Kortkædede fedtsyrer er forbundet med en bred vifte af sundhedsmæssige fordele, herunder forbedringer i glukosemetabolismen, kropssammensætningen og kropsvægten [20]. Tarmbakterierne Prevotella og Bacteroides er effektive nedbrydere af kostfibre [21], men en Prevotella-domineret tarmflora har dog vist sig ud fra det samme kulhydratsubstrat at producere en større samlet mængde samt flere typer af kortkædede fedtsyrer end en Bacteroides-domineret tarmflora [22]. Herudover har forekomsten af tarmbakterien Prevotella været positivt forbundet med forbedringer i glukosemetabolismen efter fiberholdige måltider [23]. Sammenfattende, kunne dette tyde på, at tarmbakteriesammensætningen kunne være mekanismen bag, at øgning i fiberrig kost kan reducere insulinresistensen og forbedre mætheden hos personer med prædiabetes. Netop bakterierne Prevotella og Bacteroides er centrale i opdelingen i såkaldte enterotyper, der først blev beskrevet i Nature i 2011 [24]. Den Bacteroides-drevne enterotype er rapporteret at være fremherskende hos personer, der indtager mere protein og animalsk fedt (vestlig kost), mens den Prevotella-drevne enterotype er fremherskende hos personer, der spiser mere kulhydrat og fiber [25, 26]. Når det er sagt, har individets enterotype vist sig at forblive ret stabil [25, 27]. I et begrænset antal studier har man sammenholdt disse enterotyper med sundhedsmarkører [26-28]. Derfor besluttede vi os for at undersøge, om forholdet mellem Prevotella og Bacteroides i tarmfloraen kunne bruges som en biomarkør for vægtudvikling hos personer, der spiste en diæt med varierende fiber- og fuldkornsindhold [29]. Resultaterne var udtalte og viste bl.a., at hele den overordnede forskel i vægttabet på diæterne skete hos gruppen med høj Prevotella-Bacteroides-ratio, mens der ingen forskel var på vægtudvikling hos personerne med lav Prevotella-Bactero-

ides-ratio (Figur 3).

Disse resultater vil potentielt kunne forklares ved, at produktionen af kortkædede fedtsyrer påvirker appetitten enten direkte i hjernen eller gennem forskellige signalveje, der påvirker udskillelsen af gastrointestinale hormoner [20, 30] og derved også cirkulerende glukose og insulin. Præliminære analyser indikerer dog, at brugen af de prognostiske biomarkører, fasteplasmaglukosekoncentration og Prevotella-Bacteroides-ratio i fæces er uafhængige af hinanden og altså virker additivt.

KONKLUSION

Der er fremkommet lovende data, der tyder på, at mindst tre grupper af individer, der baseret på fasteglukosekoncentration er opdelt i normoglykæmiske, prædiabetiske og diabetiske, reagerer forskelligt på forskellige diæter. Yderligere undergrupper kan sandsynligvis defineres på baggrund af glukose- og fasteinsulinniveau. Resultaterne støtter, at man ved fremtidige vægttabsforløb bør overveje den enkelte patients fasteglukosekoncentration (og fasteinsulinkoncentration) og begynde behandlingen med den kost, som er angivet i Figur 2. Anvendelse af Prevotella-Bacteroides-ratioen bør nok afvente yderligere bekræftede undersøgelser. De præcise kategoriseringer kan fortsat debatteres, men det er et vigtigt spring fremad inden for personlig ernæring til vægtkontrol, og vi opfordrer derfor forskergrupper til at forfølge denne forskningsretning ved at stratificere kostinterventioner på baseline-fasteglukosekoncentration (og insulinkoncentration) samt Prevotella-Bacteroides-ratio.

Korrespondance: Mads Fiil Hjorth. E-mail: madsfiil@nexs.ku.dk

Antaget: 14. februar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. maj 2018

Interessekonflikter: