Pharmacokinetics and long-term renal effects of ciclosporin A in a pig model

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Nyremedicinsk Afdeling C, Århus Universitetshospital, Skejby, og Klinisk Institut, Aarhus Universitet, og er baseret på fem artikler og et originalt manuskript under udarbejdelse.

Ciclosporin (CsA) er fortsat et vigtigt præparat til immundæmpende behandling ved organtransplantation og visse medicinske sygdomme trods introduktion af nye immundæmpende stoffer. CsA's vigtigste bivirkning er kronisk nefrotoksicitet, der viser sig som en stribet interstitiel fibrose og menes at være en væsentlig årsag til kronisk graftnefropati. Den hidtidige forskning på området er foretaget i gnavermodeller, der ikke ligner mennesket med hensyn til anatomi, fysiologi og patofysiologi i modsætning til grisen.

Formålet med dette ph.d.-projekt var at belyse farmakokinetik og langtidseffekter af CsA i grisen for at belyse anvendeligheden som fremtidig dyremodel på dette forskningsområde. Desuden undersøgte vi, om en angiotensin II-antagonist kan beskytte nyrerne mod uønskede CsA-effekter. Resultaterne viste, at CsA i løbet af ca. et år udvikler patoanatomiske forandringer i grisenyren svarende til de ændringer, der ses hos mennesket. Derudover fandt vi, at nyrefibrosen forudgås af nyrevækst, som muligvis udgør tidligt stadie af skadelig CsA-nyrepåvirkning. Studierne viste også, at angiotensin II-antagonisten tenderede til at forebygge nyrefibrosen og nyrevæksten uden at nedsætte nyrefunktion.

Konklusionen er, at grisen er velegnet som model af kronisk CsA-nefrotoksicitet. Resultaterne danner grundlag for yderligere eksperimentelle studier i denne model for at dokumentere nyrebeskyttende behandling mod CsA og hermed forlænge langtidsoverlevelsen af den transplanterede nyre.