Skip to main content
Akademisk afhandling

The pharmacokinetics and pharmacodynamics of progastrin-derived peptides

Carsten Palnæs Hansen: Forf.s adresse: Kirurgisk Afdeling C, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. Forsvaret finder sted den 2. maj 2003, kl. 14.00 i Hannover Auditoriet, Panum Instituttet, Blegdamsvej 3, 2200 København N. Opponenter: Jens H. Henriksen og Rolf Håkanson, Sverige.

1. nov. 2005
2 min.

Doktordisputatsen er baseret på 8 publicerede artikler og en sammenfattende oversigt. De grundlæggende studier er gennemført under min ansættelse som klinisk assistent på Kirurgisk Afdeling C, H:S Rigshospitalet, i perioden 1991-1994.

Det mavesyrestimulerende hormon gastrin syntetiseres fra progastrin i de antroduodenale G-celler. Slutprodukterne ved processering af progastrin omfatter C-terminale bioaktive peptider med varierende kædelængde samt N-terminale fragmenter uden syrestimulerende virkning. Kendskabet til progastrin og syntesen af gastrin er øget væsentligt i de senere år. Formålet med arbejdet har været at undersøge progastrinderiverede peptiders farmakodynamik og farmakokinetik samt deres metabolisme i organer og perifere væv.

Undersøgelserne omfatter fem principielt forskellige progastrinprodukter: gastrin-6, gastrin-17, gastrin-52 og gastrin-17Gly, der er forstadiet til gastrin-17, samt det N-terminale progastrinfragment-(1-35). Studier hos raske forsøgspersoner viste, at gastrin-6 og gastrin-52 stimulerede ventriklens syresekretion, men dosis-virkningsforholdene var forskellige og efficacy lavere sammenlignet med gastrin-17. Tyrosinsulfatering af gastrin-6 resulterede i en øgning af efficacy, nedsatte den metaboliske clearance (MCR) samt ændrede relationen mellem koncentration og virkning i retning af forholdene for gastrin-17. Gastrin-17Gly havde hverken agonistisk eller antagonistisk virkning på syresekretionen. Der kunne ikke påvises postsekretorisk omdannelse af gastrin-17Gly til gastrin-17, og peptidet havde ingen virkning på den postprandiale sekretion af gastrin-17. Progastrinprodukternes farmakokinetik var en 1. ordens proces, også ved suprafysiologiske plasmakoncentrationer.

Metaboliseringen af human gastrin i forskellige vaskulære gebeter blev undersøgt på anæsteserede grise. Metaboliseringen var overvejende selektiv og afhang af peptidlængden men uafhængig af bioaktiviteten. Størstedelen af intravenøs, human gastrin blev metaboliseret i ekstremiteter og truncus. Gastrinnedbrydende aktivitet blev desuden målt i nyrer og hjerne (alle peptider), lever (kun gastrin-6), tarm og ekstremiteter (gastrin-6, gastrin-17 og gastrin-17 Gly), mens lunger og hjerte ikke var metabolisk aktive. Leveren var i stand til at eliminere postprandial gastrin, men størstedelen af den postprandiale gastrinclearance var ekstrahepatisk. Den manglende hepatiske elimination af intravenøs gastrin-17 skyldes muligvis speciesforskellen mellem human og porcin gastrin. Den renale gastrinclearance var næsten udelukkende betinget af tubulær metabolisering, idet urinclearance af intakte peptider var minimal. Urinclearance var afhængig af peptidernes struktur, idet N-terminale fragmenter blev udskilt i signifikant større mængde end C-terminale peptider.

Konklusionen på studierne er, at progastrinprodukter udviser forskellige farmakodynamiske, farmakokinetiske og metaboliske forhold, der skyldes forskelle i peptidernes kemiske struktur.