Piperacillin/tazobactam - Tazocin

Piperacillin/tazobactam er det i Danmark senest registrerede antibiotikum, der kombinerer et kendt β -lactam-antibiotikum, piperacillin, med en b-lactamase-inhibitor, tazobactam. I forhold til piperacillin har kombinationen piperacillin/tazobactam et udvidet spektrum, der omfa tter ampicillinresistente Escherichia coli, Proteus vulgaris og Klebsiella samt methicillinfølsomme stafylokokker. Idet piperacillin i sig selv besidder aktivitet over for streptokokker, enterokokker og Pseudomonas aeruginosa, kan piperacillin/tazobactam udgøre et alternativ til de eksisterende antibiotika (3.-generations cefalosporiner og carbapenemer) ved empirisk behandling af komplicerede intraabdominale infektioner hos kritisk dårlige patienter samt ved empirisk behandling hos patienter med febrilia og akut neutropeni, hvilket kliniske undersøgelser synes at understøtte.

.

Penicilliner, cefalosporiner, monobactamer og carbapenemer er alle antibakterielle midler, der kemisk er kendetegnet ved at indeholde en β-lactam-ring. β-lactam-antibiotika virker ved at binde sig til og inhibere penicillinbindende proteiner (PBP), der er essentielle enzymer for den bakterielle cellevægssyntese. Bakterier kan udvikle resistens over for de forskellige β-lactam-antibiotika ved: 1) ændringer i PBP, 2) ændringer i permeabiliteten over for β-lactam-antibiotika og 3) ved syntese af β-lactam-inaktiverende enzymer. Den første mekanisme forekommer hos de methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA). I MRSA er et nyt penicillinbindende protein, PBP 2', med lav affinitet over for β-lactam-strukturer ansvarlig for β-lactam-antibiotika-resistensen (1). Hos gramnegative bakterier udgør den ydre cellemembran en permeabilitetsbarriere for β-lactam-antibiotikas adgang til PBP i det periplasmatiske rum. Adgangen til det periplasmatiske rum sker gennem særlige membranproteiner, kaldet poriner. Transporten af carbapenemer i Pseudomonas aeruginosa sker gennem porin D2 (2), og tab af dette protein hos Pseudomonas resulterer i en nedsat følsomhed over for carbapenemer (3). Den hyppigst forekommende resistensmekanisme over for β-lactam-antibiotika skyldes bakteriel syntese af β-lactamaser. β-lactamaser er enzymer, der er i stand til at hydrolysere β-lactam-ringen i β-lactam-antibiotika, hvorved den antimikrobielle virkning tabes. β-lactamaser er naturligt forekommende i mange bakterier. Den første penicillinnedbrydende β-lactamase blev beskrevet i Escherichia coli allerede i 1940, inden penicillin blev introduceret (4). Klinisk anvendelse af β-lactam-antibiotika medfører en øget forekomst af β-lactamase-produktion i humanpatogene bakterier. Et eksempel herpå er penicillinasedannelsen hos S. aureus, der i dag findes hos omkring 90% af kliniske isolater. β-lactam-antibiotika med øget stabilitet over for stafylokokkens β-lactamase har derfor erstattet penicillin ved behandling af stafylokokinfektioner. Enterobacteriaceae er ligeledes i tiltagende grad blevet resistente som følge af hyppigt plasmidbårne β-lactamaser. Resistens over for ampicillin hos E. coli som følge af β-lactamase-produktion blev beskrevet først i 1965, og i dag er 20-30% af kliniske E. coli-isolater resistente over for ampicillin; indtil videre er der beskrevet omkring 100 forskellige plasmidbårne β-lactamaser. Denne udvikling har medført en øget anvendelse af antibiotika med en større stabilitet over for β-lactamaser. En alternativ metode til at imødegå bakteriel resistens som følge af β-lactamase-syntese er at kombinere et β-lactam-antibiotikum med en β-lactamase-inhibitor. Kombinationen af et penicillin med virkning over for gramnegative bakterier, amoxicillin, og en β-lactamase-inhibitor, clavulansyre (Spektramox), er et eksempel herpå. Tazocin, der er et kombinationspræparat af et penicillin med særlig virkning over for gramnegative stave, piperacillin, og en β-lactamase-inhibitor, tazobactam, er det i Danmark senest registrerede farmakon af denne art.

Farmakologi

Piperacillin er et semisyntetisk ureidopenicillin; tazobactam er et sulfonderivat af triazolymethyl-penicillinsyre, der inaktiverer visse bakterielle β-lactamaser. Hverken piperacillin eller tazobactam absorberes efter peroral indgift, hvorfor stofferne administreres intravenøst ved langsom injektion eller som infusion. De to stoffer har sammenlignelige farmakokinetiske egenskaber og er derfor velegnede som kombinationspræparat, der administreres i et 8:1-forhold mellem piperacillin og tazobactam. Begge stoffer har en proteinbinding på ca. 20% med et fordelingsvolumen på omkring 20 liter. Stofferne er hydrofile og penetrerer i proportionale mængder til de fleste væv og kropsvæsker. En undtagelse er galde og galdeblære, hvor kun piperacillin udskilles ved aktiv sekretion. I lighed med de øvrige penicilliner passerer stofferne kun i ringe grad blod-hjerne-barrieren og kun ved inflammerede meninges. Piperacillin og tazobactam udskilles renalt ved glomerulær filtration og tubulær sekretion. I urinen genfindes 70% af piperacillindosis i uforandret form; 80% af tazobactamdosis genfindes uforandret i urinen, og de resterende 20% genfindes som inaktive metabolitter. Halveringstiden i plasma for begge stoffer er ca. 60 minutter ved normal nyrefunktion, og anbefalet dosis er 4 g/0,5 g tre gange dagligt. Ved nedsat kreatinin-clearance mindre end 20 ml/min doseres 4 g/0,5 g hver 12. time. Både piperacillin og tazobactam fjernes ved hæmodialyse, og det anbefales at substituere for dette tab med indgift af halv dosis. Dosisreduktion er ikke nødvendig ved leversygdom.

Farmakodynamiske egenskaber

Tazobactam i kombination med piperacillin udvider det antimikrobielle spektrum af piperacillin til også at inkludere bakterier, der danner β-lactamaser, der inhiberes af tazobactam (Tabel 1). Piperacillin har baktericid virkning over for grampositive kokker, der ikke danner β-lactamase, heriblandt Streptococcus pneumoniae,β-hæmolytiske streptokokker, non-hæmolytiske streptokokker samt visse enterokokker. Kombination med tazobactam udvider spektret til at omfatte β-lactamase-dannende S. aureus.

Piperacillin virker baktericidt over for ikke-β-lactamase-producerende Haemophilus- og Neisseria-arter, ligesom piperacillin har virkning over for ampicillinfølsomme E. coli og Proteus mirabilis. Ampicillinresistens blandt E. coli skyldes som hovedregel plasmidbårne β-lactamaser (TEM- og SHV-serie), hvoraf nogle også er i stand til at inaktivere cefalosporiner. Klebsiella har kromosomale β-lactamaser, som nedbryder ampicillin og i stor udstrækning også piperacillin. Tazobactam har virkning på disse bakteriers β-lactamaser, hvorfor piperacillin/tazobactam virker på β-lactamase-dannende isolater af disse bakterier. Proteus vulgaris har en inducerbar kromosomal β-lactamase, der er følsom for tazobactam. Piperacillin virker kun svagt inducerende på denne β-lactamase og inducerer i modsætning til fx ampicillin i baktericide koncentrationer ikke β-lactamase. Uinducerede Proteus vulgaris-arter kan derfor behandles med piperacillin; β-lactamase-hyperproducerende isolater er følsomme for piperacillin/tazobactam. I modsætning hertil besidder Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Morganella morganii og Serratia marcescens inducerbare kromosomale β-lactamaser, der ikke inhiberes af tazobactam. Piperacillin er kun svagt inducerende, og disse bakterierarter kan derfor være følsomme in vitro, men da risikoen in vivo for selektion af hyperproducerende varianter er betydelig, kan monoterapi ikke anbefales. Hyperproducerende varianter kan ikke behandles med kombinationer med β-lactamase-inhibitorer, men er fortsat følsomme for carbapenemer. Piperacillin besidder aktivitet over Pseudomonas aeruginosa. P. aeruginosa besidder inducerbare β-lactamaser, der i varierende udstrækning hæmmes af tazobactam (5). Stenotrophomonas maltophilia har β-lactamaser, der ikke inhiberes af tazobactam, og S. maltophilia kan være resistent over for alle β-lactamer.

Ligesom penicillin har piperacillin et betydeligt anaerobt spektrum. Piperacillin har således aktivitet over for Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bifidobacterium og Clostridium. Mange isolater af Bacteroides er resistente over for penicillin og piperacillin som følge af β-lactamase-syntese. Disse er som hovedregel følsomme for piperacillin og tazobactam i kombination.

Kliniske studier

Piperacillin i kombination med tazobactam er i Danmark registreret til anvendelse som monoterapi ved intraabdominale infektioner og i kombination med et aminoglykosid ved bakterieinfektioner hos patienter med neutropeni.

Intraabdominale infektioner er ofte blandingsinfektioner, hvorfra der hyppigt kan isoleres Enterobacteriaceae, enterokokker, streptokokker samt anaerobe Bacteroides. Behandling af disse infektioner er ofte kirurgisk med understøttende, bredt dækkende antibiotisk terapi. Det antimikrobielle spektrum af piperacillin/tazobactam (Tabel 1) er egnet til behandling af disse infektioner. Flere undersøgelser har sammenlignet effekten af piperacillin/tazobactam med imipenem/cilastatin ved denne type infektioner. En undersøgelse, der sammenlignede piperacillin/tazobactam 4 g/0,5 g tre gange dagligt med imipenem/cilstatin 0,5 g fire gange dagligt hos 154 patienter med peritonitis sekundært til diverticulitis, perforeret ulcus, cholecystitis og appendicitis, viste ingen forskel i mikrobiologisk eller klinisk respons i de to grupper (6). I begge behandlingsarme opnåedes klinisk respons hos over 90% af patienterne, og resistens i de ved studieindgang isolerede mikroorganismer er blot registreret som årsag til et enkelt tilfælde af behandlingssvigt. Et enkelt svensk/norsk studie har sammenlignet 4 g piperacillin/0,5 g tazobactam tre gange dagligt med cefuroxim 1,5 g x 3/metronidazol 1,5 g x 1 (7). Studiet inkluderede i alt 269 patienter; heraf havde de 165 (61%) appendicitis kompliceret med ruptur eller abscesdannelse. I begge behandlingsarme registreredes god effekt af behandling med kliniske responsrater på 97% og 94% ved behandlingsophør i henholdsvis piperacillin/tazobactamgruppen og cefuroxim/metronidazol-gruppen. Ved senkontrol 4-6 uger efter behandlingsophør var 88% respektive 83% i de to grupper fortsat infektionsfri (ingen signifikant forskel). Analyse af behandlingssvigt antydede, at dette som regel skyldtes enten superinfektion (fx sårinfektion) eller abscesdannelse og kun undtagelsesvist kunne relateres til manglende antibiotisk dække af de primære mikrobiologiske fund. Majoriteten af intraabdominale infektioner synes således velbehandlet med kirurgi suppleret med danske standardregimina for supplerende antibiotisk behandling.

Feber er ofte det eneste kliniske fund ved bakterieinfektioner hos patienter med neutropeni. Derfor initieres bredspektret antibiotisk behandling hos disse patienter allerede ved feber, og inden mikrobiologisk diagnose foreligger. Den udstrakte anvendelse af centrale venekatetre hos disse patienter har betydet, at i tillæg til bakteriæmier med streptokokker, Enterobacteriaceae og Pseudomonadaceae er stafylokokinfektioner udgående fra i.v. katetre blevet tiltagende hyppige (8). I Danmark anvendes som primær antibiotisk behandling hyppigt en kombination af piperacillin og netil-micin eller monoterapi med ceftazidim. Hverken piperacillin eller ceftazidim yder et effektivt stafylokokdække. Piperacillin/tazobactam har god effekt på methicillinfølsomme stafylokokker in vitro, men om det er effektivt til behandling af alvorlige stafylokokinfektioner, er fortsat uafklaret, ligesom stoffet ikke har effekt på methicillinresistente stafylokokker. Stoffet udgør derfor ikke førstevalgsterapi ved erkendte eller mistænkte stafylokokinfektioner. Flere undersøgelser har søgt at afklare piperacillin/tazobactams rolle i behandlingen af feberepisoder hos patienter med neutropeni (7-9). Et studie sammenlignede en standardbehandling bestående af ceftazidim (1 g x 3) givet i kombination med et aminoglykosid med forskellige alternative behandlinger, heriblandt piperacillin/tazobactam (4 g/0,5 g x 3) givet i kombination med et aminoglykosid hos febrile, neutropene, hæmatologiske patienter (7). Signifikant flere patienter behandlet med piperacillin/tazobactam end med ceftazidim havde ophør af feber inden for 72 timer (48% mod 29%), ligesom færre patienter i behandlingsgruppen med piperacillin/tazobactam havde behov for supplerende vancomycinbehandling i den neutropene periode. Det bedre kliniske respons og den mindre anvendelse af vancomycin korrelerede med, at piperacilin/tazobactam havde større in vitro-effekt over for de i studiet isolerede bakterier. Et andet studie har sammenlignet piperacillin/tazobactam (4 g/0,5 g x 4) i kombination med et aminoglykosid med ceftazidim (2 g x 3) i kombination med et aminoglykosid (9). Også her fandt man et signifikant bedre klinisk respons hos patienter behandlet med piperacillin/tazobactam end med ceftazidim (respektive 210/342 [61%] vs. 196/364 [54%]; p=0,05), ligesom ceftazidim hyppigere blev suppleret med vancomycin end piperacillin/tazobactam. I ingen af studierne var der forskel i andelen af døde som følge af infektion i de forskellige behandlingsarme. Et enkelt studie har sammenlignet piperacillin med piperacillin/tazobactam, begge i kombination med et aminoglykosid (10). Dette studie fandt ingen signifikant forskel mellem de to grupper, men værdien af denne undersøgelse begrænses af, at kun et lille antal neutropeniepisoder er inkluderet, og at studiet anvender historiske kontrolpatienter. Det skal dog bemærkes, at man som forventeligt blandt de mikrobiologisk dokumenterede infektioner fandt en større følsomhed for piperacillin/tazobactam (45% af grampositive bakterieisolater og 100% af de gramnegative bakterieisolater) end for piperacillin (respektive 33% og 70%).

Ud over de i Danmark registrerede indikationer for behandling med piperacillin/tazobactam har stoffet i udenlandske undersøgelser vist sig effektivt ved behandling af såvel samfundserhvervede som nosokomielle lungeinfektioner og bløddelsinfektioner (oversigt se (11)).

Bivirkninger

Piperacillin/tazobactam er generelt veltolereret med en bivirkningsprofil som andre penicilliner: gastrointestinale bivirkninger (specielt diaré) og hudmanifestationer (eksantem) (12). Incidensen af gastrointestinale bivirkninger er i nogle opgørelser højere for piperacillin/tazobactam end for andre β-lactam-antibiotika.

Antibiotika-økologiske overvejelser

Piperacillin/tazobactam har et antimikrobielt spektrum (Tabel 1), der gør stoffet meget velegnet til behandling af polymikrobielle abdominale infektioner. I Danmark behandles langt størstedelen af peritonitpatienter med kortvarige trestofantibiotikakure og kirurgi med godt resultat. Det er derfor sandsynligt, at piperacillin/tazobactam finder en plads ved behandling af komplicerede intraabdominale infektioner, der behandles i intensivt regi. Her kan piperacillin/tazobactam anvendes som alternativ til 3.-generations cefalosporiner og carbapenemer (ceftazidim og meropenem).

Såvel piperacillin som tazobactam virker kun svagt inducerende på bakterielle, kromosomale β-lactamaser i sammenligning med cefalosporiner og carbapenemer. Ligeledes har piperacillin/tazobactam i modsætning til cefalosporiner en god virkning mod de fleste enterokokker, og anvendelsen af dette stof på bekostning af cefalosporiner kan måske hjælpe til at begrænse en senere, sekundær anvendelse af vancomycin. Ligeledes giver piperacillin/tazobactam en større antimikrobiel dækning over for stafylokokker, der kan medvirke til at begrænse anvendelsen af vancomycin hos febrile patienter med neutropeni. Det kan således ikke udelukkes, at anvendelsen af piperacillin/tazobactam i det antibiotika-intensive miljø på intensive og hæmatologiske afdelinger kan medvirke til at reducere risikoen for superinfektion med β-lactam-resistente Enterobacteriaceae (fx Enterobacter) og selektion af vancomycinresistente mikroorganismer.

Michael Tvede, klinisk mikrobiologisk afdeling, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København.

Antaget den 21. september 2001.

H:S Rigshospitalet, klinisk mikrobiologisk afdeling.

1. Brown DFJ, Reynolds PE. Intrinsic resistence to β-lactam antibiotics in Staphylococcus aureus. FEBS Lett 1980; 122: 275-8.
2. Trias J, Nikaido H. Outer membrane protein D2 catalyzes facilitated diffusion carbapenems through the outer membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 52-7.
3. Quinn JP, Dudek EJ, DiVincenzo CA, Lucks DA, Lerner SA. Emergence of resistance to imipenem during therapy for Pseudomonas aeruginosa infections. J Infect Dis 1986; 154: 289-94.
4. Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 146: 837.
5. Giwercman B, Lambert PA, Rosdahl VT, Shand GH, Høiby N. Rapid emergence of resistance in Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis due to in-vivo selection of stable partially derepressed β-lactamase producing strains. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 247-59.
6. Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, Zanetti G, Aymon D, Schneider R et al. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2966-72.
7. Ohlin B, Cederberg Å, Forssell H, Solhaug JH, Tveit E. Piperacillin/tazobactam compared with cefuroxime/metronidazole in the treatment of intra-abdominal infections. Eur J Surg 1999; 165: 875-84.
8. Marie JP, Verkoff A, Pico JL, Guy H, Andremont A, Richet H. Ne