Placebokontrollerede studier og invasiv kardiologi

I en tid med knappe ressourcer, stadigt flere og ældre patienter og et massivt fokus på optimering af omkostningseffektiviteten i sundhedsvæsenet er det overraskende, at invasive, ofte ganske bekostelige behandlingsmetoder indføres i klinisk praksis, uden at der er foretaget en sikker videnskabelig vurdering af effekten over for placebo. Vi opridser i det følgende kort evidensen for forekomsten af placeboeffekt i medicinske interventionsstudier og giver en status på placeboeffektens betydning i interventionel kardiologi over de seneste årtier.

PLACEBOEFFEKTEN

Med placebo i medicin forstås et biologisk stof, som anvendes med det formål at udløse en respons hos patienterne. Denne respons bruges til sammenligning med respons fra et andet aktivt stof, ofte i randomiserede undersøgelser. Traditionelt har placebo været et inaktivt stof, men i den senere tid er det blevet almindeligt at anvende et aktivt stof, hvis man vil sammenligne effekterne af en ny medicin med den traditionelle medicin. Den traditionelle medicin anvendes i dette tilfælde i stedet for et inaktivt stof.

Der er tiltagende evidens for, at den ovenstående definition af placebo er en oversimplificering, og at virkningen af placebo er kompleks og kan tilskrives en række faktorer såsom genetik og psykologi (forventninger, angst m.m.) samt neurobiologiske mekanismer og ikke mindst kontakten med fagpersonalet samt måden, hvorpå denne kontakt sker [1]. Placeboeffekten ved lægelig behandling er veldokumenteret og kan være af betragtelig størrelse [2], ikke mindst ved kirurgiske og/eller invasive procedurer [3]. En nyere metaanalyse af effekten af kirurgisk placebointervention viste en markant effekt af placeboindgreb – i halvdelen af studierne fandt man en effekt på linje med effekten af den kirurgiske behandling [4].

Selvom placeboeffekten kan ændre perceptionen af sygdommen betragteligt, er der ikke tegn på, at den har indflydelse på selve sygdommen som biologisk proces. F.eks. kan placeboeffekten lindre smerter ved cancersygdomme, men den får ikke tumoren til at regrediere [5]. Ligeledes kan den lindre dyspnøfornemmelsen hos patienter med astma, men den har ingen effekt på det luftvolumen, som kan udåndes i løbet af det første sekund efter en maksimal indånding [6]. Endelig er der ikke evidens for, at placeboeffekten har indflydelse på mortaliteten.

Placeboeffekten ved medicinsk behandling er nu et universelt accepteret koncept, hvorfor der i denne artikel fokuseres på placeboeffekten i interventionsbehandlinger: kirurgisk behandling samt kateter- og device-behandling, herunder særligt på det kardiologiske område. Placeboeffekten kan i disse situationer undersøges ved randomiserede studier, hvor kontrolgruppen bliver udsat for sham-procedurer (uvirksomme procedurer, hvor man efterligner den afprøvede intervention).

PLACEBOEFFEKTEN VED IKKEKARDIOLOGISKE INTERVENTIONER

Der er efterhånden foretaget en række interventionelle studier, hvor man har randomiseret patienterne til enten aktiv behandling eller sham-behandling. Som eksempler kan nævnes artroskopisk behandling af artritis [7] eller meniskruptur [8], vertebral plastik for osteoporotiske sammenfald i columna [9], laparoskopisk behandling af tarmadhærenser [10], lukning af persisterende foramen ovale (PFO) for behandling af migræne [11] eller implantation af føtal substantia nigra hos patienter med parkinsonisme [12]. Fælles for studierne er, at der ikke var forskel på behandlingseffekten hos patienterne i aktiv behandlings-gruppen og patienterne i sham-gruppen, og at begge grupper oplevede forbedring i deres symptomer. Det ser ud til, at en stor del af effekten ikke skyldes interventionen selv, men dens uspecifikke effekter [13].

PLACEBOEFFEKTEN VED KARDIOLOGISKE INTERVENTIONER

Sham-kontrollerede studier i kardiologi er ikke så udbredte som studierne med medicinsk placebo, men har alligevel en lang tradition. I 1950’ernes thoraxkirurgi blev ligering af a. mammaria anset som en overordentlig effektiv behandling af stabil angina pectoris. I et randomiseret, sham-kontrolleret studie fra 1959 blev effekten af denne behandling undersøgt. Indgrebet kunne udføres i lokal anæstesi. Efter at mammaria-arterierne blev isoleret, fik kirurgen en kuvert med besked om, hvorvidt mammaria-arterierne skulle eller ikke skulle ligeres. Kun to patienter fik forbedring af deres arbejdskapacitet efter operationen; begge var i den gruppe, som ikke fik ligeret mammaria-arterierne.

En række studier, både ikkerandomiserede og randomiserede, men ikke blindede havde vist effekt af pacemakerbehandling hos patienter med vasovagal synkope. I 2003 publicerede man resultatet af et sham-kontrolleret studie med 100 patienter, der havde vasovagal synkope og havde fået implanteret en pacemaker, men var blevet randomiseret og blindet til enten pacefunktion eller blot sense-funktion uden pacing [14]. Der var ingen forskel i synkopefrekvensen hos patienterne i de to grupper, og den var lavere end i de tidligere ikkeblindede studier.

Renal denervering blev anset som et massivt gennembrud i behandlingen af blodtryksforhøjelse og havde en tydelig rolle i forebyggelse af alvorlige kardiovaskulære hændelser. I SYMPLICITY HTN-3-studiet, hvor man inkluderede 535 patienter, der havde behandlingsrefraktær hypertension og blev randomiseret til enten kateterbaseret renal denervering eller et sham-indgreb, fandt man et statistisk sammenligneligt blodtryksfald i grupperne på hhv. 14,1 mmHg og 11,7 mmHg i gruppen med renal denervering og gruppen med angiografi alene [15].

Stabil angina pectoris er en tilstand, som behandles både medicinsk og med perkutan koronarintervention (PCI). I guidelines anbefales PCI til patienter, som ikke har haft stor effekt af den medicinske behandling. Hvert år udføres der på verdensplan en halv million PCI-behandlinger for stabil angina. I flere opgørelser fra ikkerandomiserede studier rapporteres der om bedring af angina, arbejdskapacitet og af livskvalitet efter PCI. Det er dog usikkert, hvor stor en del af virkningen der skyldes placeboeffekten. I det nyligt publicerede Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina (ORBITA)-studie forsøgte man at give et svar på dette spørgsmål. ORBITA var et randomiseret klinisk forsøg, hvor man sammenlignede effekten af medicinsk antianginøs behandling med PCI i behandlingen af stabil angina pectoris med dokumenteret fysiologisk og angiografisk betydende koronarsygdom blandt 200 patienter, der blev fordelt i forholdet 1:1 [16]. Efter en periode med optitrering af optimal antianginøs behandling blev patienterne randomiseret til enten PCI eller en sham-PCI. Alle proceduretrin, inklusive instrumentering af koronarkarrene foruden selve PCI’en, var ens i de to grupper, og patienterne var efterfølgende ude af stand til at afkode blindingen. Ved seksugersopfølgning var der ingen statistisk forskel på anginabyrde eller arbejdskapacitet i de to grupper.

PCI for kronisk totalt okkluderede koronararterier (CTO) er i markant vækst og tilbydes med stadigt større succesrate og faldende komplikationsrate på PCI-centre verden over, hvor behandlingen tidligere i meget høj grad var medicinsk [17]. Proceduren er ofte tids- og ressourcekrævende. Ved akut koronart syndrom ses hos ca. 10% af patienterne CTO af en ikkeinfarktrelateret koronararterie, hvilket er forbundet med en dårligere prognose end hos patienter uden CTO, men man har ikke kunnet påvise en gavnlig effekt af komplimenterende CTO-PCI i forhold til medicinsk behandling hos denne patientpopulation [18]. Ved stabil angina pectoris er CTO-PCI i observationelle studier blevet forbundet med en gavnlig effekt på symptombyrde og prognose. En sådan prognostisk gevinst ved CTO-PCI har dog ikke kunnet dokumenteres i randomiserede studier [19], og man afventer med spænding resultaterne fra det placebokontrollerede SHam-controlled INtErvention to Improve QOL in CTOs (SHINE-CTO)-studie, der er designet til at afklare, om CTO-PCI og medicin er mere effektivt end sham-PCI og medicin, hvad angår symptombyrde (NCT02784418).

I naturlig forlængelse af dette er det interessant at beskæftige sig med endnu en kardiologisk invasiv behandlingsform, nemlig perkutan lukning af PFO. Resultaterne af de første studier tydede ikke på en gavnlig effekt i forhold til at reducere risikoen for apoplexia cerebri [20-22]. I efteråret 2017 blev der publiceret tre studier i New England Journal of Medicine med stort set enslydende resultater [23-25]. Alle studierne er velgennemførte, og resultaterne af de ublindede studier rapporteres troværdigt og balanceret. Ser man nærmere på REDUCE-studiet, var der faktisk en komponent af studiet, som var blindet [25]. Således rapporterede forfatterne om et interessant underresultat. Patienter uden erkendt klinisk apoplexia cerebri fik også gennemført MR-skanning af hjernen ved opfølgning, og antallet af MR-verificerede såkaldte silent brain infarctions, der blev opgjort af læger, som ikke var klar over behandlingsmetoden, var ens grupperne imellem. Set i lyset af vores viden om vigtigheden af korrekt blinding af kliniske studier giver sådanne resultater anledning til eftertanke, uanset at den kliniske betydning af sådanne MR-skanningsfund er uklar. Ideen med sham-kontrollerede studier af lukning af PFO er ikke ny. Et antal observationelle studier og case-kontrol-studier har vist, at PFO-lukning i betydelig grad kunne reducere antallet af migræneanfald [26-28]. Denne effekt kunne dog ikke reproduceres i et sham-kontrolleret studie [11]. Interessant nok var indikationen for PFO-lukning i de observationelle studier ikke at forebygge migræneanfald i sig selv, men at forebygge apopleksi hos f.eks. dykkere. Alligevel rapporterede de behandlede personer om reduktion i deres migræneanfald, hvilket understreger kompleksiteten af placebomekanismerne.

DISKUSSION

Der findes talrige eksempler på, at nye lovende behandlinger, der har givet markant effekt i mindre patientserier eller ukontrollerede (eller ublindende) studier, har vist sig virkningsløse ved udsættelse for den strengeste videnskabelige stringens, nemlig randomiserede blindede sham-kontrollerede studier. Også fælles for alle disse eksempler er, at de ledsages af entusiasme og optimisme i forhold til den gruppe patienter, som nu ville kunne profitere af den nye behandling. De nævnte eksempler med sham-kontrollerede studier kalder dog på ydmyghed, når vi skal fortolke resultaterne fra interventionsstudier, hvor man ikke har inkluderet en sham-kontrolgruppe. Der er ingen særlige signaler fra studierne af PFO-lukning, som gør, at vi kan stille denne ydmyghed til side. Når effekten på et så robust mål som blodtrykket kan forsvinde, når den bliver udsat for rigorøs testning, kan effekten af behandlingen på neurologiske udfald formodentlig også. Man bør derfor overveje at vente med at indføre behandlinger som f.eks. PFO-lukning, til resultaterne er blevet bekræftet i et randomiseret, sham-kontrolleret studie.

Interventionsstudier af f.eks. PFO-lukning eller PCI kan være udfordrende at gennemføre som sham-kontrollerede studier. Men at man kan overvinde de praktiske vanskeligheder og gennemføre disse studier etisk forsvarligt, er meget fint dokumenteret i ORBITA-studiet. Endnu vigtigere: Så længe effekterne af en ny behandling er usikre, opstår der ikke et etisk dilemma ved at udføre et korrekt blindet studie.

Når nye metoder ikke bliver udsat for rigorøs testning og strikse videnskabelige kriterier, inden de indføres i praksis, er det således ikke overraskende, at man senere opdager, at en stor del af de nyetablerede metoder ikke er bedre end den vanlige behandling, hvilket gør, at man i op mod 40% af tilfældene skifter tilbage til de traditionelle behandlingsmetoder [29]. I mellemtiden har man brugt unødvendige ressourcer, som skal indhentes andre steder i samfundet, og udsat patienter for unødige interventioner og komplikationsrisici.

Vi har som læger en forpligtelse til hele tiden at afsøge grænserne for vores behandlingsmuligheder til gavn for patienterne. Yderligere har vi som læger og forskere en forpligtelse til at skåne såvel patienter som samfundet for unødvendige indgreb og omkostninger. I den forbindelse er tiden moden til et paradigmeskift vedrørende vores krav til videnskabelig dokumentation af nye invasive behandlingsmetoder.

Korrespondance: Redi Pecini. E-mail: redi.pecini@rsyd.dk

Antaget: 16. januar 2019

Publiceret på ugeskriftet.dk: 25. marts 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk