Platformsforsøg

Platformsforsøg er kliniske forsøg, der fokuserer på en sygdom, f.eks. brystkræft eller COVID-19, eller en del af sundhedsvæsnet, f.eks. intensivafdelingerne. Modsat konventionelle forsøg, der ofte tester én behandling og så afsluttes, er platformsforsøg blivende og tester løbende flere behandlinger [1]. F.eks. har I-SPY 2-platformsforsøget siden 2010 testet 23 nye behandlinger mod brystkræft [2].

Gennembruddet for platformsforsøg kom under COVID-19-pandemien, hvor tre platformsforsøg fra USA og Europa [3-5] fandt de første forbedringer i behandlingen. De viste også, hvad der ikke virkede mod COVID-19. At det skete så hurtigt og under meget vanskelige forhold, har helt sikkert inspireret mange. Antallet af artikler i PubMed indeholdende »platform trial« er således steget markant de seneste år (Figur 1).

COVID-19-pandemien viste, at platformsforsøg er en realistisk vej til hurtig, effektiv og valid evaluering af behandlinger, hvor der er tvivl om værdien, og til valid implementering af de mange nye tiltag, som sundhedsvæsenet får tilbudt.

I denne artikel beskriver vi, hvordan et platformsforsøg bygges, de primære metodologiske valg og perspektiverne for patienterne, sundhedsvæsenet og industrien, hvis platformsforsøg etableres bredt i Danmark.

AFGRÆNSNING

Som anført dækker platformsforsøg én sygdom eller ét klinisk område. Etablerede eksempler inkluderer platformsforsøg for patienter med brystkræft (I-SPY 2), prostatakræft (STAMPEDE), motorneuron sygdom (MND-SMART), COVID-19 i primærsektoren (PRINCIPLE) og på hospitalet (RECOVERY) samt samfundserhvervet pneumoni på intensivafdelingen (REMAP-CAP).

Vi etablerer Intensive Care Platform Trial (INCEPT) til akut indlagte voksne intensivpatienter. Initialt er INCEPT afgrænset til Danmark, men det er målet, at andre lande skal deltage inden for få år.

Den kliniske kontekst er den vigtigste parameter, når et platformsforsøg skal afgrænses, men patientgrundlag og -tilgængelighed, forskningsnetværk, -kompetencer og -finansiering og især fagligt engagement er også vigtige.

Mulighederne er mange. F.eks. kunne der etableres ét fælles ortopædkirurgisk platformsforsøg med domæner for hofte-, knæ-, skulder- og rygkirurgi. Alternativt kunne disse domæner etableres som selvstændige platformsforsøg.

GRUNDLÆGGENDE DESIGN

Platformsforsøgsdesignet er grundlæggende enkelt. Kernen er, at der etableres en blivende ramme og infrastruktur, hvor flere behandlinger testes. Dette kan gøres som en kontinuerlig sammenligning af en række af behandlinger, der løbende evalueres og stoppes, når der er tilstrækkelig evidens, hvorefter nye behandlinger kan tilføjes [1]. F.eks. tester I-SPY 2 løbende nye lægemidler mod brystkræft [2]. Alternativt kan flere behandlinger grupperet i domæner sammenlignes på platformen, hvilket konceptuelt kan sammenlignes med enkeltstående forsøg (Figur 2). RECOVERY-forsøget testede initialt både flere potentielle antivirale lægemidler mod SARS-CoV-2 med tillæg af eskalerende antiinflammatorisk behandling med dexamethason og interleukin (IL)-6 hæmmere, jo sygere patienten blev [4].

REMAP-CAP er en mere komplet forsøgsramme og tester behandlinger mod samfundserhvervet pneumoni i flere domæner [6].

Såkaldt koinklusion, altså randomisering af forsøgsdeltagere til flere behandlinger, giver muligheder og potentielle udfordringer [7]. I kliniske situationer, hvor mange behandlinger gives samtidigt, eller hvor behandlinger tillægges, når sygdommen progredierer, giver det mening at tillade, at disse også testes sammen.

I INCEPT vil vi initialt randomisere de mange intensivpatienter, der skal have tromboseprofylakse til standard vs. intermediær vs. vægtbaseret dosering af lavmolekylært heparin. De ca. 15% af patienterne, der får atrieflimren, vil vi så randomisere til et af flere antiarytmika. Her kan der være interaktion, hvilket vi så kan analysere mere validt. Omvendt vil der være behandlinger, der åbenlyst virker modsatrettet, hvor det sjældent vil give mening at koinkludere. Grundlæggende er disse udfordringer ikke anderledes end i konventionelle forsøg, hvor koinklusion overvejes [7]. I to koinkluderende forsøg, uanset om det er konventionelle forsøg eller domæner på en platform, kan den statistiske styrke i det ene forsøg reduceres, hvis interventionen virker i det andet, da der så vil være færre hændelser. I forsøg med fikserede deltagerantal kan det medføre, at resultatet bliver inkonklusivt. Dette er et mindre problem i adaptive platformsforsøg med fleksible deltagerantal.

ADAPTATION

Adaptation i kliniske forsøg er, når analyser af interim data ændrer forsøget, uden at integriteten eller validiteten påvirkes [8]. De fleste platformsforsøg anvender adaptation og ofte på flere niveauer (Figur 3). Adaptive stopperegler anvendes baseret på løbende analyser af det såkaldte styrende effektmål, f.eks. 30-dags overlevelse. Det er ikke anderledes end et konventionelt forsøg, som stoppes ved en interimsanalyse, men der er ofte flere analyser og flere adaptationer. Ud fra prædefinerede regler bliver en forsøgsarm eller et helt domæne stoppet ved superioritet, dvs. én behandling er bedre end de(n) øvrige, inferioritet, dvs. én behandling er dårligere, noninferioritet, dvs. lav sandsynlighed for dårligere behandling, ækvivalens, dvs. forskellen mellem forsøgsarmene er så lille, at de for praktiske formål er ens, eller futilitet, dvs. lav sandsynlighed for at kunne påvise gavn, eller et prædefineret maksimalt forsøgsdeltagerantal. Adaptive stopperegler kan markant reducere risikoen for inkonklusive resultater, som er hyppige i kliniske forsøg [9].

Responsadaptiv randomisering anvendes i nogle platformsforsøg, f.eks. i REMAP-CAP, hvor deltagerne bliver allokeret til de aktive forsøgsarme ud fra en ratio baseret på hver arms aktuelle sandsynlighed for at være bedst [6]. Der er åbenlyse etiske fordele ved at anvende denne metode, og det kan gøres uden væsentlig forøgelse af det totale deltagerantal. Responsadaptiv randomisering kan endda øge styrken, hvis et domæne undersøger mere end to behandlinger og én droppes tidligt eller i nogle tilfælde, når effektmålet er kategorisk.

Platformsforsøg kan med multiple domæner med multiple arme og adaptation på flere niveauer blive komplekse, især hvis de integreres i klinisk praksis, så de fleste patienter inkluderes, og klinikerne involveres i flest mulige forsøgsprocedurer. Den fulde komplekse udgave kaldes randomised, embedded, multifactorial, adaptiv platform (REMAP)-forsøg [1], som f.eks. REMAP-CAP [6]. INCEPT bliver også et REMAP-forsøg.

EFFEKTMÅL

Fordi de samme effektmål bruges på tværs af domæner, er det i planlægningsfasen vigtigt at definere dem, så de er valide og meningsfulde, uanset hvad der testes i platformsforsøget. Fokus på patientvigtige effektmål, bivirkninger og mål for ressourceanvendelse giver mening. For nogle sygdomsområder er der etableret kerneeffektmål, som kan bruges [10]. Patienter, klinikere og andre interessenter bør involveres i udvælgelsen, især hvis der ikke er etableret kerneeffektmål. Langtidsopfølgning vil ofte være vigtigt for patienterne, og en relativ kort primæropfølgning er vigtig, hvis adaptive stopperegler anvendes, så en forsøgsarm eller et domæne ikke fortsætter længere end nødvendigt.

DATAMODEL

Datamodellen er i udgangspunktet enkel. De fleste data registreres kun én gang, uanset hvor mange domæner og forsøgsarme der er aktive i platformsforsøget (Tabel 1). Der vil være variabler og bivirkninger, som skal registreres, fordi de er specifikke for én behandling.

Dataregistrering er en stor ressourcebelastning, fordi sundhedspersonale manuelt indtaster data fra den elektroniske patientjournal ind i en elektronisk »case report form«, som monitorer derefter kontrollerer. Det er en oplagt effektiviseringsmulighed at automatisere dataregistreringen. I INCEPT udvikler vi et softwaresystem, der opsamler forsøgsspecifikke data fra journalen, når samtykke er indhentet. Målet er fuld automatisering, men ikke alle data vil have det rigtige format, og derfor bliver elektronisk tovejskommunikation med klinikerne nødvendig for f.eks. at kunne spørge til bivirkninger. Derudover er de nationale registre oplagte kildedata om forbrug af sundhedsydelser og medicin og ændrede job- og pensionsforhold.

ANALYTISK MODEL

I planlægningen af adaptive platformsforsøg er det afgørende at foruddefinere regler for adaptation. Dette kræver kompleks statistisk simulation, da konventionelle beregninger af deltagerantal ikke tager højde for komplekse adaptationer [1, 11, 12]. Simulationerne skal vurdere, om designet er fornuftigt mht. forventet deltagerantal, risikoen for tilfældige fejl og den statistiske styrke til at påvise relevante forskelle mellem armene.

En del adaptive platformsforsøg anvender bayesianske analysemetoder og fortolkningsrammer i stedet for frekventistisk statistik [1, 13]. I INCEPT vil vi anvende bayesiansk statistik, fordi fortolkningerne løbende kan foretages ved opdateringer af sandsynlige effektstørrelser baseret på forudgående viden og data fra forsøget. Fortolkningen baseres på sandsynligheder for de effekter, vi reelt er interesserede i, og er derfor nok lettere at forstå for ikkestatistikere, som ofte mistolker resultaterne fra frekventistiske analyser [14]. Bayesianske analyser vil blive brugt i alle dele af INCEPT, inklusive i de løbende analyser af styrende effektmål, i de finale analyser og i dem af interaktion mellem testede behandlinger.

STYREFORM OG INTERESSENTINVOLVERING

Et platformsforsøg er mere indgribende, fordi det er blivende og tester mange behandlinger. Involverende, gennemsigtige og fair processer er derfor vigtige, især vedrørende valg og prioritering af behandlinger, effektmål og ressourcebelastning. I INCEPT har vi systematiseret interessentinvolveringen og dannet forskningspaneler i fire regioner bestående af overlevende intensivpatienter, pårørende, forskere, intensivlæger og -sygeplejersker og klinikere fra andre specialer. Med afsæt i panelerne har vi påbegyndt en proces, hvor knap 400 interessenter udvælger kerneeffektmålene [15]. Derudover bidrager forskningspanelerne til validering af interviewguides, informations- og samtykkemateriale samt til diskussion af forskningsspørgsmål. Også myndigheder, regioner, GCP-enhederne og fonde bliver involveret i INCEPT.

Udviklingen af rammerne for INCEPT, dvs. interessentinvolvering, metode, data, finansiering og styreform, foregår i arbejdsgrupper, som er åbne for alle. Den endelige ledelsesform er endnu ikke defineret, men en bred overordnet styregruppe, en daglig ledelsesgruppe og ledelsesgrupper for hvert domæne er et logisk udgangspunkt.

FINANSIERING

Det at bygge en blivende infrastruktur gør hver test mere omkostningseffektiv, fordi hovedparten af de administrative opgaver, dataprocesserne, rekrutteringen af afdelinger og uddannelsen af personalet kun udføres én gang. Prisen pr. test og tiden, det tager, bliver dog markant lavere, end hvis de samme behandlinger skulle testes i konventionelle forsøg [16].

Den umiddelbare investering i at implementere et platformsforsøg er noget højere end et konventionelt forsøg. Afhængigt af, hvor omfangsrig første udgave af INCEPT skal være, er investeringen estimeret 20 til 60 mio. kr. over fem år inklusive opstart af de initiale domæner. Den videre drift af INCEPT kan finansieres af nye domæner, der ligesom konventionelle forsøg må bidrage med midler til infrastruktur og drift. En udfordring for domænerne i INCEPT bliver, at deltagerantallet ikke på forhånd kan afgøres, fordi adaptive stopperegler anvendes. Domænerne vil derfor få behov for fleksibel finansiering, f.eks. rammebevillinger, hvor forventningen må være, at det offentlige bidrager i væsentlig grad.

PERSPEKTIVER

Flere faktorer nødvendiggør nye og bedre rammer for at teste værdien af behandlingerne i sundhedsvæsenet: i) betydeligt spild, ii) begrænsede ressourcer, iii) usikker evidens for mange behandlinger og iv) fortsat implementering af tiltag uden tilstrækkelig dokumentation for værdi. Adaptive platformsforsøg er en realistisk, valid og omkostningseffektiv måde at forbedre sundhedsvæsenet på. Den blivende infrastruktur faciliterer bedre involvering af patienter, pårørende, klinikere, hospitalsejere og industri i kliniske forsøg, som derved demokratiseres. Med adaptive platformsforsøg bredt implementeret i Danmark vil mange flere specialer og faggrupper få muligheder for at forbedre fagligheden end i dag, hvor der er meget stor forskel på mulighederne for forbedring gennem kliniske forsøg. Etablerede platformsforsøg viser, at de kan gennemføres i både store og små patientgrupper samt teste både etablerede og nye behandlinger. Datamodellen vil sikre nationale valide, tidstro data, som også vil understøtte kvalitetsarbejde og drift, hvorved barriererne mellem disse og forskning nedbrydes. Vigtigst af alt så vil behandlingen af patienterne blive forbedret bredt i sundhedsvæsenet.

Korrespondance Anders Perner. E-mail: anders.perner@regionh.dk