Polyfarmaci er udbredt hos ældre

Parallelt med den biologiske aldringsproces stiger risikoen for kronisk sygdom, bl.a. stiger incidensen af hjerte-kar-sygdomme, cancer og degenerative lidelser [1, 2], og ca. 80% af befolkningen > 65 år har mindst en kronisk sygdom [3]. I et review rapporterer man om multimorbiditet (≥ 2 kroniske sygdomme) blandt ældre med en prævalens på 65-98%, og dette er associeret til øget lægemiddel (LM)-forbrug, øget mortalitet, flere (gen)indlæggelser, dårligere livskvalitet og institutionalisering [4]. Begrebet polyfarmaci bruges ofte om anvendelse af > 5 LM dagligt, men der findes ingen præcis definition [5]. 60% af de hjemmeboende 75-årige anvender ≥ 3 LM dagligt, 37% af plejehjemsbeboerne får ≥ 10 faste LM dagligt, og når pro necessitate-medicin inkluderes får 67% ≥ 10 LM dagligt [5].

FARMAKOLOGISKE KONSEKVENSER AF ALDRING

Farmakoterapi til ældre er en særlig udfordring, da farmakokinetikken og -dynamikken for LM ændres med alderen, bl.a. pga. ændret kropssammensætning og tarmfunktion. Nedsat renal elimination af LM er en særlig vigtig farmakokinetisk ændring. Kreatinin-clearance reduceres med 50% fra 25- til 85-årsalderen. Dette har især betydning for LM, der har et snævert terapeutisk vindue og udskilles uomdannet renalt, f.eks. litium og digoxin samt LM med aktive metabolitter, der udskilles renalt, f.eks. morfin [5].
I et studie har man fundet, at ca. 40% af plejehjemsbeboerne har en glomerulær filtationsrate (GFR) på < 60 ml/min/1,73 m² [6]. Faldende muskelmasse og dermed nedsat kreatininproduktion betyder, at serumkreatinin eller estimeret GFR (eGFR) ikke kan anvendes alene til vurdering af nyrefunktion hos ældre [7]. I et studie omhandlende ældre > 65 år har man fundet, at eGFR bør bruges med forsigtighed hos ældre > 75 år, patienter med et body mass index på < 25 kg/m² og kvinder [8]. Alternativt kan nyrefunktionen f.eks. vurderes vha. Cockcroft og Gault kreatinin-clearance-beregner, som korrigerer for både vægt,
alder og køn [8]. Med alderen ændres følsomheden over for en række LM. Følsomheden for centralnervesystem (CNS)-aktive stoffer som opioider og benzodiazepiner stiger – bl.a. pga. biologiske forandringer i CNS (f.eks. øget permeabilitet af blod-hjerne-barrieren) samt øget receptor-/neurotransmitterfølsomhed [9]. Dette øger risikoen for bivirkninger, f.eks. ved sedation af morfin, og risikoen potenseres ved samtidig nyreinsufficiens, da morfins aktive metabolitter udskilles renalt. Hvis der skal anvendes stærktvirkende opioider til patienter med nyreinsufficens, bør der vælges et opioid, der primært elimineres via metabolisme til inaktive metabolitter, f.eks. fentanyl [10].

(U)HENSIGTSMÆSSIG POLYFARMACI

I Tabel 1 vises en medicinliste og forslag til medicinændringer for en 87-årig kvindelig plejehjemsbeboer med atrieflimren, type 2-diabetes, plasmakreatininniveau på 78 mikromol/l og kreatinin-clearance på 42,4 ml/min beregnet vha. Cockcroft og Gault kreatinin-clearance-beregner, tidligere apopleksi og svær perifer arteriel sygdom. Indlæggelsesgrunden var forhøjet internationalt normaliseret ratio, vægttab, svimmelhed, madlede, kvalme og svær hyponatriæmi.

En del af patientens symptomer kunne være medicinudløste. Stigningen i internationalt normaliseret ratio kunne skyldes interaktion med antibiotika og tramadol. Hyponatriæmien kunne bl.a. være forårsaget af furosemid, ramipril og citalopram. Pga. øget følsomhed for LM i CNS, kan nogle af symptomerne (f.eks. svimmelhed og madlede) være bivirkninger af tramadol, zopiclon og citalopram. Svimmelhed kan desuden skyldes »overbehandling« af hypertension eller atrieflimren, hvilket kan føre til hhv. hypotension og bradykardi, men det kan også tilskrives hyponatriæmi eller tramadol. Tramadol er et prodrug, som ca. 10% af patienterne ikke kan omsætte det til det aktive stof, og som øger risikoen for serotonerge bivirkninger, især ved kombination med selektive serotoningenoptagelseshæmmere (citalopram). Hvis patienten har nyreinsufficens, skal man være opmærksom på risikoen for opioidakkumulation eller -forgiftning. Ovenstående er eksempler på en mulig uhensigtsmæssig polyfarmaci, hvor det bør overvejes, om behandlingen gør mere skade end gavn. Forslagene til medicinrevidering er ikke udtømmende.

LÆGEMIDDELRELATEREDE PROBLEMER

Adskillige problemer er forbundet med polyfarmaci: manglende evidens for behandlingerne hos ældre samt utilsigtede lægemiddelrelaterede problemer (ULP), såsom lægemiddelbivirkninger (LMB), lægemiddelinteraktioner og nedsat komplians med f.eks. faldepisoder, (gen)indlæggelser og øget mortalitet til følge [7]. Den manglende videnskabelige dokumentation for brugen af LM til ældre skyldes bl.a., at ældre og patienter med multisygdom ofte ikke inkluderes i videnskabelige undersøgelser i tilstrækkeligt omfang [11].

LMB er hyppigere og ofte mere alvorlige hos ældre herunder plejehjemsbeboere [12] end hos yngre – bl.a. pga. en højere grad af komorbiditet, aldersrelateret svækkelse og polyfarmaci. I et studie har man beskrevet, at indlæggelser pga. LMB er fire gange hyppigere blandt ældre end i baggrundsbefolkningen [13]. Ca. 10% af alle hospitalsindlæggelser af ældre > 65 år kan tilskrives uhensigtsmæssig medicinering [5].

I Tabel 2 illustreres eksempler på risikolægemidler. Da ældre har øget følsomhed over for CNS-aktive stoffer forværres graden af bivirkninger – især ved kombinationer af disse LM [9]. Det er derfor hensigtsmæssigt to start low and go slow [5]. Behandling med benzodiazepiner bør om muligt undgås. Bliver behandling nødvendig, bør der vælges et præparat med kort halveringstid og i en tidsbegrænset periode [5]. Antipsykotika bør anvendes yderst forsigtigt ved behandling af psykotiske symptomer, delirium eller adfærdsforstyrrelser [14].

Det kan være svært at differentiere sygdom fra LMB, hvilket kan føre til både over- og underbehandling. I studier har man fundet, at der er en tendens til underbehandling – f.eks. med antihypertensiva, antikoagulatia (AK) og lipidsænkere [15]. Løsningen på problematikken om polyfarmaci er derfor ikke blot at give mindre medicin, men at give den rigtige medicin. Hvis LMB forveksles med symptomer på nyopstået sygdom, kan dette føre til ordination af nye LM og udløse en såkaldt medicineringskaskade. Et eksempel herpå er ekstrapyramidale bivirkninger af antipsykotika, som fejlagtigt tolkes som idiopatisk parkinsonisme og kan føre til behandling med antiparkinsonismemidler [16]. Antiparkinsonismemidler af monoaminooxidasehæmmer typen kan forstærke effekten på det serotonerge system, og risikoen for serotonerge bivirkninger forstærkes, hvis patienten få andre LM med serotonerg virkning, bl.a. tramadol.

Da ældre ofte får polyfarmaci, vil de især være i risiko for potentielt uhensigtsmæssige lægemiddelinteraktioner [5]. Hver syvende hjemmeboende 75-årig i Aarhus får LM, som potentielt kan medføre interaktioner [3]. I et studie har man fundet, at 74% af alle ældre bruger håndkøbsmedicin/naturlægemider/kosttilskud, og disse kan interagere med patientens øvrige LM [17] – f.eks. kan perikon svække effekten af warfarin [18].

Kompliansen nedsættes ved behandling med >
3 LM dagligt og ved > 2 daglige doseringer [19]. Lav komplians kan føre til ringere behandlingseffekt, omend mulige fordele kan være færre bivirkninger og medicinudgifter [20]. Dosisdispensering (DD) kan forbedre kompliansen, DD er dog ikke mulig for alle LM, og der kan opstå problemer ved behov for hurtige ændringer i patientens medicin. Det ville f.eks. være et stort problem ved AK-behandling. I et studie har man beskrevet, at man må forvente bedre komplians hos plejehjemsbeboere end hos baggrundsbefolkningen, da personalet står for medicineringen. Ulempen ved dette kan dog være manglende patientinddragelse [21].

Studier har vist, at ULP forekommer hyppigere blandt plejehjemsbeboere end blandt hjemmeboende, og at mindst 50% af disse ULP kan undgås [22]. I et review har man beskrevet, at de hyppigste årsager er suboptimalt terapivalg, høje doser af antipsykotika, manglende monitorering af nyrefunktionen og fejl i forbindelse med AK-behandling [23]. De fleste ULP sker ved start af en behandling, efter sygehusudskrivelse og pga. problemer med monitorering af paraklinik og bivirkninger [23]. Plejehjemsbeboere som får antipsykotika, AK, diuretika og antiepileptika har størst risiko for at blive udsat for forebyggelige ULP [23].I ovennævnte review rapporteres der om et engelsk studie, der har vist, at to tredjedele af beboerne på plejehjem og i beskyttede boliger oplever ULP [23]. I et hollandsk studie fandt man, at antallet af ULP pr. beboer på et plejehjem faldt fra 3,5 til 1,8 efter intervention med medicingennemgang foretaget af en læge og en farmaceut [24]. En dansk arbejdsrapport fra et plejehjem viste, at beboerne i gennemsnit fik 8,7 faste LM, hvor smertestillende medicin, psykofarmaka samt midler mod demens og depression var de hyppigst anvendte og var årsag til de fleste ULP [22]. Det gennemsnitlige antal ULP pr. patient var 2,5, og de hyppigst registrerede var medicinering uden begrundet indikation, subterapeutisk dosering og uhensigtsmæssigt præparatvalg. Det gennemsnitlige antal medicineringsfejl var 5,25 pr. beboer og skyldtes primært, at medicinen ikke blev givet til beboerne. En intervention, der blev gennemført på plejehjemmet og bl.a. indebar medicingennemgang og kompetenceløft af plejepersonalet, førte til
et fald i brugen af faste LM, antipsykotika og antidepressiva [22].

Der er udarbejdet forskellige værktøjer til vurdering af lægemiddelbehandlingen af ældre – bl.a. de amerikanske Beers-kriterier, de europæiske Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions/Screening Tool to Alert Doctors to Right Treatment-kriterier og danske guidelines fra Institut for Rationel Farmakoterapi fra 2011. Ingen af disse guidelines/værktøjer er optimale, og det vides ikke med sikkerhed, hvilken betydning de har for patientbehandlingen, hvorfor de kun bør bruges vejledende [25, 26].

BEHANDLINGSPRIORITERING

Hvis guidelines for de enkelte sygdomme følges, kan det medføre massiv overmedicinering, hvorfor en behandlingsprioritering kan blive nødvendig. Der findes ingen facitliste for, hvordan sådan en prioritering foretages, men regelmæssige medicingennemgange (hyppighed afhængig af behov og resurser) kunne være en mulighed for kritisk revurdering af indikationer og varighed af behandlinger under hensyntagen til bl.a. komorbiditet, forventet restlevetid, almentilstand og ikke mindst patientinddragelse. Sidstnævnte har en positiv virkning på behandlingsudfald og patienttilfredshed. I et dansk review beskrives 7 LM, som forårsagede 47% af alle medicineringsfejl: warfarin, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer, methotrexat, digoxin, betablokkere, acetylsalicylsyre og opioider [27]. En øget opmærksom på disse LM forventes at kunne reducere indlæggelser, livstruende tilstande og død.

Brugen af statiner til ældre kan give anledning til diskussion. Ved (re)vurdering af indikation bør der tages højde for forventet restlevetid og evt. bivirkninger [28]. Tilsvarende bør varighed af osteoporosebehandling med bisfosfonater overvejes.

AK-behandling til ældre med en biologisk alder > 80 år bør gives med forsigtighed pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Studier har dog vist, at AK-behandling inden for de fleste indikationsområder har størst effekt hos ældre [29]. Brugen af AK-behandling bør dog individualiseres til den enkelte patient, så der bl.a. tages højde for almentilstand, faldtendens, komplians samt nyre-lever-funktionen, og blødningskomplikationer bør registreres.

KONKLUSION

Risikoen for kronisk sygdom stiger med alderen, og polyfarmaci er derfor hyppigere blandt ældre end blandt yngre. Aldersrelaterede ændringer i farmakokinetik og -dynamik gør polyfarmaci af ældre særligt udfordrende. Polyfarmaci er associeret til lav komplians, interaktioner, bivirkninger, øget mortalitet, indlæggelser og behandlinger, der bygger på manglende evidens. Årlige medicingennemgange med kritisk revurdering af indikationer for behandlingen og varigheden af denne, øget opmærksomhed på risikolægemidler samt patientinddragelse kan forbedre
lægemiddelbehandlingen af ældre og forhåbentlig reducere antallet af indlæggelser, morbiditeten og mortaliteten. Guidelines for start og stop med behandling kan anvendes vejledende.

Korrespondance: Torben Laursen, Klinisk Farmakologisk Afdeling. Aarhus Universitetshospital, Vilhelm Meyers Allé 4, 8000 Aarhus C. E-mail: tl@biomed.au.dk

Antaget: 6. november 2014

Interessekonflikter: