Posttrombotisk syndrom og endovaskulær behandling

Posttrombotisk syndrom (PTS) er en hyppigt forekommende komplikation efter dyb venetrombose (DVT) i underekstremiteterne. PTS angives at forekomme hos 20-50% [1], men rapporteres endda hos så mange som 71% af patienter fem år efter iliacofemoral DVT [2]. PTS er defineret ved tilstedeværelsen af varierende grader af kliniske manifestationer, som forekommer i årene efter en DVT (Tabel 1) [3]. Svær PTS med smerter og hudforandringer ses hos 10-15%. Venøse sår på ankelniveau ses hos 5-10% [1]. Da symptomerne fra den akutte DVT kan persistere i flere måneder, kan diagnosen først stilles 3-6 måneder efter DVT. PTS er forbundet med negativ påvirkning af patienternes livskvalitet (QOL) samt betydende samfundsøkonomiske omkostninger i form af udgifter til sygemelding, hospitalisering og ambulant behandling [4].

PATOFYSIOLOGI

Et tromboseret venesegment kan efterfølgende enten rekanaliseres uden følgevirkninger eller forandres pga. to patofysiologiske elementer [5]: 1) refluks, som skyldes permanent skade af veneklapperne pga. inflammatoriske processer i venevæggen, som medfører fibrose og klapinsufficiens, og 2) obstruktion, som skyldes varierende grad af inkomplet opløsning af tromben og/eller inflammatoriske processer og fibrose i venevæggen, hvilket medfører mere eller mindre udbredte kroniske forsnævringer eller tillukninger i venen og leder til kompromitteret venøst afløb.

Begge forandringer bidrager til venøs hypertension i benet og resulterer i ændret mikrocirkulation og øget kapillær permeabilitet, som forårsager de kliniske manifestationer ved PTS. Bækkenvenerne har mindre tendens til spontan rekanalisering end de perifere vener. Kombinationen af obstruktion i bækkenvenerne og refluks i de dybe vener i benet resulterer i sværere grader af PTS, end hver faktor for sig gør [6]. Især patienter med obstruktion i bækkenvenerne kan få gangbesvær, hvilket kaldes venøs claudicatio. Til forskel fra ved arteriel claudicatio er årsagen ikke iskæmi, men et højt venøst tryk pga. det aktivitetsfremkaldte øgede blodtilløb til benet og det hæmmede afløb.

DIAGNOSTIK

Der er ikke beskrevet laboratorieanalyser eller funktionelle test af afgørende betydning for diagnosen, og billeddiagnostik i form af duplexskanning er førstevalg. Diagnosen kan underbygges med CT eller MR-flebografi,, især i tilfælde med usikkert resultat af en UL-undersøgelse. Der lægges vægt på den anatomiske lokalisering af både obstruktion og refluks samt sværhedsgraden af PTS. Der kan dog forekomme både mindre grad af klapinsufficiens og/eller venøs obstruktion, uden at patienten har symptomer. PTS er således en klinisk diagnose, der er baseret på sygehistorien og tilstedeværelsen af symptomer og fund som nævnt i Tabel 1 [3].

VILLALTA-SCORE TIL GRADERING AF POSTTROMBOTISK SYNDROM

Der er beskrevet flere scoringssystemer, som kan anvendes til beskrivelse og gradering af PTS, og de har hver med deres styrker og svagheder. Villalta-scoren er den hyppigst anvendte score til klinisk vurdering af PTS og kan med fordel anvendes med intervaller i et followupforløb [3, 7]. Den er baseret på fem subjektive patientvurderede symptomer og seks objektive kliniske fund samt eventuel tilstedeværelse af venøse sår i den afficerede ekstremitet. Hvert symptom og fund kan score 0-3 point, dvs. at der maksimalt kan opnås 33 point. Score ≥ 5 angiver tilstedeværelse af PTS, for gradering se Tabel 1.

Der er imidlertid flere problemer med Villalta-scoren [7], f.eks. tages der ikke hensyn til venøs claudicatio i scoren, selv om dette forekommer hos ca. 40% af patienterne efter iliacofemoral DVT og kan nedsætte QOL betydeligt [8].

RISIKOFAKTORER FOR UDVIKLING AF POSTTROMBOTISK SYNDROM

Risikoen for udvikling af PTS og sværhedsgraden heraf menes at stige med tilstedeværelse af [9, 10]: 1) tidligere ipsilateral DVT: 6,3 gange øget risiko, 2) iliacofemoral DVT: op til seks gange øget risiko i forhold til rent perifer DVT, 3) dårligt reguleret antikoagulationsbehandling (AK) efter DVT: 2-3 gange øget risiko hos patienter, hvor AK er i subterapeutisk niveau i mere end halvdelen af tiden i de første tre måneder efter DVT, 4) høj alder: op til 3,9 gange øget risiko, dog uden klar definition af aldersintervaller, 5) svær overvægt: 1,5-2 gange øget risiko i forhold til normalvægtige og 6) residualtrombe efter seks uger påvist med duplexskanning: to gange øget risiko i forhold til ingen residualtrombe.

BEHANDLING

Forebyggelse

Målet for forebyggelse og behandling af PTS er reduktion af morbiditet og forbedring af patientens livskvalitet. Den vigtigste indsats mod udvikling af PTS er forebyggelse af DVT [1]. Hvis der opstår akut iliacofemoral DVT, tyder flere studier på, at hurtig og effektiv behandling med kateterdirigeret venetrombolyse er med til at forebygge udviklingen og sværhedsgraden af PTS. CaVenT-studiet viste en absolut risikoreduktion for PTS efter fem år på 28% og number needed to treat på fire [2]. I to publikationer, der udgår fra de to centre, hvor man tilbyder venetrombolyse i Danmark, beskrives, at ud af hhv. 109 og 50 behandlede patienter udviklede kun hhv. 16,5% og 17% PTS efter hhv. 71 og 12 måneders medianfollowup [11, 12]. Også i ATTRACT-studiet beskrives signifikant reduceret risiko for udvikling af moderat til svær PTS efter farmako-mekanisk venetrombolyse for iliacofemoral DVT efter to år [13]. Trombolyse har derimod ingen dokumenteret effekt på risikoen for PTS hos patienter med DVT perifert for lyskevenen [14].

Knælange kompressionsstrømper klasse II-III (23-46 mmHg) og AK regnes som standardbehandling efter DVT. Rekommandationer opdateres jævnligt, og der henvises hertil [15]. Behandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK) frem for vitamin K-antagonister (VKA) synes at mindske risikoen for PTS. Høj risiko for recidiv af DVT indicerer længere eller vedvarende AK, da recidiv øger risikoen for PTS betydeligt.

Statinbehandling kan muligvis nedsætte risikoen for PTS [16, 17], i et igangværende studie undersøger man denne mulige sammenhæng.

Konservativ, farmakologisk og kirurgisk behandling

Behandling af PTS rettes imod forbedring af det venøse afløb fra ekstremiteten, hvilket resulterer i forbedring af mikrocirkulationen og dermed reduktion af ødem og forebyggelse af hudforandringer. Behandling med knælange, graduerede kompressionsstrømper klasse II-III (23-46 mmHg) regnes som standardbehandling af PTS [16] (Figur 1).

Diuretika har ingen dokumenteret effekt på reduktion af PTS-relateret ødem [1]. Venoaktive farmaka synes at kunne reducere ødemer ved kronisk venøs insufficiens, men den langsigtede effekt af denne behandling er ikke evalueret i større kliniske studier. Livsstilsinterventioner som vægttab, benelevation samt superviseret træning for at bedre venepumpefunktionen i læggen og dermed opnå en bedring af symptomerne kan anvendes. Superviseret motion ved PTS kan forbedre patienternes QOL og sænke Villalta-scoren, men har ingen dokumenteret effekt på gangdistancen [16].

Åben kirurgisk behandling er især blevet anvendt for at ophæve den iliaco-kavale afløbshindring hos patienter med svær PTS. Der er også udført indgreb til erstatning af insufficiente veneklapper [18, 19]. Klinisk effekt og holdbarhed står imidlertid ikke mål med risikoen ved de fleste åbne indgreb. Der tilbydes derfor ikke rutinemæssig åben kirurgi på de dybe vener i Danmark.

Endovaskulær behandling

Endovaskulær behandling, dvs. ballondilatation og stentning, udføres for at genetablere det centrale venøse afløb fra ekstremiteten. Indsættelse af en stent forudgås af prædilatation af det obstruerede venesegment med højtryksballon og efterfølges af efterdilatation af selve stenten, ligeledes med højtryksballon (Figur 2 og Figur 3). Dilatationen er smertefuld, og indgrebet foretages derfor ofte i generel anæstesi.

I litteraturen beskrives høje tekniske successrater på 95-100% samtidig med meget lave komplikationsrater. Trods dilatation med højt tryk og til stor diameter beskrives risikoen for veneruptur som meget lille. Størsteparten af de beskrevne blødninger har været af begrænset omfang og selvlimiterende [20, 21]. Øvrige komplikationer som stentfraktur, migration og infektion er ligeledes sjældne [22]. Migration til hjertet er beskrevet kasuistisk, men skyldtes en for lille stentdiameter. Stents beliggende perifert for ligamentum inguinale giver en større risiko for in-stent-restenose og fraktur, men reintervention ved behov har god effekt [23]. Stentning hen over cava bifurkaturen er forbundet med en lille risiko for kontralateral DVT [22, 24].

Stentning skal altid følges op med AK. Der hersker ingen international konsensus om hverken præparatvalg eller behandlingsvarighed. En nyligt publiceret Delphi-analyse viser, at 2-6 ugers behandling med lavmolekulært heparin efterfulgt af VKA foretrækkes af de fleste adspurgte eksperter, og at behandlingsvarigheden bør være mindst seks måneder, medmindre specielle forhold gør sig gældende. VKA foretrækkes frem for DOAK. Modsat arterielle stents har trombocythæmmere ikke fundet plads i efterbehandlingen af venøse stents [20, 25].

Stentokklusion kan hyppigst behandles med kateterdirigeret trombolyse og evt. restentning [20]. Behandlingsrefraktær okklusion medfører normalt ikke værre symptomer end de oprindelige.

Resultater opgøres sædvanligvis både mht. stentholdbarhed (patencyrate) og klinisk effekt. Patencyraten rapporteres som primær (angiver holdbarheden af rekonstruktionen uden yderligere indgreb), assisteret primær (hvor der er foretaget holdbarhedsbevarende indgreb) og sekundær (hvor rekonstruktionen har været lukket, men er blevet genåbnet). Samtidig angives observationstiden. Der rapporteres om patencyraten for stents i bækkenvenerne i fire større arbejder, heriblandt to metaanalyser, hvoraf den seneste dog indeholder blandede data, idet stents i de inkluderede studier blev anlagt på forskellige indikationer. Der beskrives primær patencyrate på 51-71%, assisteret primær patencyrate på 73-89% og sekundær patencyrate på 82-91% efter 2-6 års observation [21, 22, 26, 27]. For nyere, dedikerede venestents, som har større radial styrke og fleksibilitet end de ældre stents, beskrives i sidstnævnte metaanalyse en primær patencyrate på 79% efter 12 måneder, hvilket tyder på, at der kan opnås bedre langtidsholdbarhed med denne type stents [27]. I et dansk studie beskrives 19 procedurer fra årene 2000-2013. Der beskrives 100% teknisk succes og 89% primær patencyrate efter en median followuptid på 81 måneder [28].

Efter stentning er der fundet smertereduktion hos 52%, ødemreduktion hos 42%, heling af venøse sår hos 76% og bedret gangdistance hos 92%. Samtidig beskrives der i flere af studierne i metaanalyserne signifikant bedring i forskellige kliniske scorer og bedring af QOL [21].

I det danske studie beskrives total symptomfrihed eller væsentlig reduktion af venøs claudicatio hos 84% efter median seks trekvart år [28].

I det eneste randomiserede studie på området sammenligner man stentning af central venøs obstruktion (n = 26) og konservativ behandling (n = 25), heraf ca. en tredjedel med PTS i begge grupper. Der beskrives signifikant smertereduktion, bedring i klinisk score og QOL i stentgruppen efter 6-18 måneder [29].

DISKUSSION

Der findes ingen pålidelige tal for den reelle forekomst af PTS i Danmark. Selvom PTS er oprettet som selvstændig diagnose i ICD-10-systemet (DI87.0), er der stor sandsynlighed for, at mange patienter med PTS bliver diagnosticeret med andre vene- eller sårrelaterede tilstande, selvom PTS netop kan være den uerkendte årsag til disse tilstande. Endelig vil en mindre andel kunne være fejlagtigt diagnosticeret med arteriel insufficiens.

Incidensen af DVT i den vestlige verden er ca. 75/100.000 årligt [30]. I Danmark med 5,8 mio. indbyggere vil der således være 4.350 tilfælde årligt. Ca. 25% heraf vil have iliacofemoral DVT (n = 1.087) og 25-30% heraf vil udvikle moderat til svær PTS (n = 300) [13]. Når det videre antages, at to ud af tre af disse patienter har så udbredte forandringer, at stentning ikke er mulig, kan det estimeres, at ca. 100 patienter årligt vil kunne tilbydes endovaskulær behandling.

Det er forfatternes ønske at øge opmærksomheden på PTS per sesamt især på muligheden for endovaskulær behandling af de patienter, som har svære symptomer efter iliacofemoral DVT, og som ikke har opnået tilstrækkelig symptomlindring med kompressionsbehandling alene. Litteraturen understøtter, at stentning af bækkenvenerne ved moderat til svær PTS medfører signifikant symptomlindring, heling af sår og forbedring af QOL. Behandlingen har derfor også potentiale til at lette den socioøkonomiske byrde, som PTS medfører for samfundet.

Det er forfatternes vurdering og erfaring, at endovaskulær genåbning af de iliacofemorale vener er teknisk gennemførlig på centre, der i forvejen har rutine i endovaskulære indgreb på de centrale vener, såsom venetrombolyse. I Danmark udføres denne type veneintervention på de karkirurgiske afdelinger på Kolding Sygehus og Rigshospitalet.

KORRESPONDANCE Jens-Ove Schmidt. E-mail: jens.ove.schmidt@rsyd.dk
ANTAGET 4. maj 2021
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK 5. juli 2021
INTERESSEKONFLIKTER ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
ARTIKELREFERENCE Ugeskr Læger 2021;183:V01210067