Præmaturitetsassocieret lungesygdom

I Danmark fødes ifølge Dansk Kvalitetsdatabase for Nyfødte årligt ca. 3.500 børn præmaturt (< uge 37), heraf omkring 200 ekstremt præmature (< uge 28). Omtrent 25% af danske børn født før uge 28 diagnosticeres med bronkopulmonal dysplasi (BPD), mens forekomsten falder markant med stigende gestationsalder (GA). Fremskridt inden for neonatologien har muliggjort overlevelse helt ned til gestationsuge 22-23, hvor lungerne fortsat er markant udviklingsmæssigt umodne (Tabel 1). Dette forventes at øge antallet af børn med pulmonale senfølger efter ekstrem præmatur fødsel [1].

De væsentligste risikofaktorer for senere lungesygdom omfatter lav GA og lav fødselsvægt i forhold til GA på baggrund af intrauterin væksthæmning [2]. Præeklampsi og væksthæmning er særligt associeret med abnorm pulmonal-vaskulær udvikling og øget risiko for pulmonal hypertension, som forekommer hos op mod 25% af børn med moderat til svær BPD og er forbundet med dårligere prognose. Lungeskaden opstår i et komplekst samspil af inflammatoriske mediatorer, vækst og angiogene faktorer samt oxidativt stress [3].

Det er i dag veldokumenteret, at de pulmonale følger af præmaturitet kan persistere ind i ungdoms- og voksenlivet. På denne baggrund er begrebet præmaturitetsassocieret lungesygdom (PALS) introduceret som en samlet betegnelse for de kort- og langsigtede pulmonale konsekvenser af for tidlig fødsel, uafhængigt af neonatal BPD-diagnose. Det internationale fokus har derfor bevæget sig fra en binær BPD-klassifikation mod en bredere forståelse af lungefunktionsforløb samt betydningen af endo- og fænotypisk heterogenitet blandt præmature børn [4-7].

Denne artikel giver et overblik over aktuelle perspektiver inden for PALS og skitserer en klinisk anvendelig klassifikation med henblik på mere individualiseret opfølgning og behandling.

Bronkopulmonal dysplasi og præmaturitetsassocieret lungesygdom – definition og klinisk relevans

Der findes talrige definitioner af BPD, men fælles er, at de alle baseres på iltbehov ved 36-ugers postmenstruel alder, men inddrager hverken billeddiagnostik, funktionelle målinger eller lungehistologi. Herudover vil variation i nedtrapningsplan og mål for iltmætning og vurdering af sværhedsgrad reducere den diagnostiske præcision. Derfor har flere studier vist, at BPD-diagnosen i sig selv er en relativt svag prædiktor for senere lungesygdom [8], og de diagnostiske kriterier er fortsat omdiskuterede – herunder relevansen af BPD-betegnelsen senere i livet, hvor behov for behandling med ilt ikke længere er til stede.

Præmaturitetsassocieret lungesygdom

Begrebet PALS dækker de multifaktorielt betingede kort- og langsigtede pulmonale følger af for tidlig fødsel efter udskrivelsen fra neonatalafdelingen – uafhængigt af neonatal BPD-diagnose – og omfatter den øgede respiratoriske morbiditet, der ses fra spædbarnsalder til voksenalder [4]. Dette understøttes af, at også moderat og sent præmature børn (GA 32-36), som falder uden for klassisk BPD-klassifikation, kan udvikle vedvarende obstruktiv lungesygdom [9, 10].

Infektioner og tidlig sygdomsbyrde

Risiko for luftvejsinfektioner og infektionsrelaterede indlæggelser øges ved lavere GA [11]. I barndommen ses desuden et øget forbrug af antibiotika og inhalationssteroid, om end forskellene reduceres i ungdomsårene. Data om direkte PALS-relateret medicinforbrug i voksenalderen er fortsat sparsom, selv om komorbiditet og medicinforbrug er øget.

Lungefunktion, fysisk kapacitet og risiko for senfølger i voksenalderen

Tværsnitsstudier viser, at personer født præmaturt uden BPD har ca. 10% lavere lungefunktion målt ved forceret eksspiratorisk volumen i første sekund sammenlignet med terminsfødte, mens reduktionen hos personer med tidligere BPD er omkring 15% [12]. Flere studier dokumenterer en gradvist tiltagende obstruktion med stigende levealder [13, 14]. Obstruktiv lungefunktionsnedsættelse ses på tværs af alle GA, også hos den numerisk største gruppe af moderat og sent præmature, hvor funktionsnedsættelsen typisk dog er mildere [9, 10].

Longitudinelle studier har vist et langsomt, men vedvarende fald i lungefunktionen (prædikterede værdier) gennem barndom og ungdom hos præmaturt fødte børn. Op mod 30% af voksne født før uge 32 eller med fødselsvægt < 1.000 g opfylder kriterierne for KOL allerede i 20-30-årsalderen [15]. Dette har bidraget til øget fokus på tidlig identifikation og forebyggelse [9], herunder forslaget om KOL-undergruppen COPD-D, hvor D’et står for development, og hvor sygdommen primært skyldes abnorm lungeudvikling, herunder præmaturitet. Manglende opnåelse af maksimal lungefunktion i tidlig voksenalder er associeret med øget risiko for KOL og for tidlig mortalitet [16]. Præmatur fødsel er forbundet med ugunstige lungefunktionstrends, karakteriseret ved lavt udgangspunkt og/eller accelereret fald, hvilket fremhæver behovet for tidlig identifikation og potentielle interventioner. Samlet peger nye studier på, at præmature oftest følger parallelle, men lavere lungefunktionstrends på lavere niveau sammenlignet med terminsfødte, snarere end egentlig signifikant catch-up [6].

Ud over reducerede spirometriparametre viser de fleste systematiske oversigter også reduceret diffusionskapacitet for karbonmonoxid, altså DLco, ændrede statiske volumener (residualvolumen (RV) og RV/total lungekapacitet) og tegn på øget perifer luftvejsobstruktion ved impulsoscillometri [17]. Multiple-breath washout (MBW) kan identificere ventilationsinhomogenitet tidligt i livet, og abnorme værdier er påvist allerede hos spædbørn og kan persistere op til mindst ti år efter præterm fødsel [18]. MBW kan vise sig at være en lovende metode, men data hos præmature er fortsat meget begrænsede. Bronkial hyperreaktivitet over for metakolin, fysisk aktivitet og eukapnisk hyperventilation samt signifikant bronkodilatorrespons (BDR) forekommer med varierende hyppighed – men beskrevet hos op til 25%. Patofysiologien synes forskellig fra andre astmafænotyper, og hyperreaktiviteten aftager formentlig med alderen. Endelig ses lavere maksimal iltoptagelse, som formentlig delvis er forklaret af diffusionsbegrænsning, men hos nogle enkelte også et utilstrækkeligt kardiovaskulært respons.

Præmaturitetsassocieret lungesygdom – et spektrum af endo- og fænotyper

PALS er ikke én homogen sygdom, men et spektrum af patofysiologiske endo- og fænotyper. Mekanismerne opstår i et komplekst samspil mellem genetiske faktorer, antenatale forhold, postnatale ekspositioner (infektioner, tobak, forurening), immunologisk dysregulation, oxidativt stress og ventilationsrelateret skade (langvarig både noninvasiv og invasiv respirationsstøtte) [19]. Alle disse faktorer vil have betydning for den tidlige lungemodning, potentialet for postnatal catch-up og et senere fald i lungefunktion enten i barndommen eller efter opnået peak i tidlig voksenalder. Klassisk skelnes primært mellem »gammel« og »ny« BPD, karakteriseret ved alveolær simplificering, begrænset fibrose og abnorm pulmonal vaskularisering frem for udtalt fibroproliferation og inflammation, mens Pierro et al. [20] og Cousins et al. [21] har foreslået en række PALS-relaterede endotyper, som i denne artikel er sammenfattet i en udvidet, modificeret og klinisk anvendelig skematisk form med tilhørende lungefunktionskarakteristika og radiologiske fund (Tabel 2). Det enkelte barn – fra de ekstremt sene til sene præmature – repræsenterer oftest en kombination af flere endo- og fænotyper og kan adskille sig på baggrund af forandringernes sværhedsgrad.

Parenkymale forandringer med fikseret obstruktion er hyppigst, men op mod 25% udviser BDR [19]. Således ses ændringer i sammensætning, organisation og turnover af de strukturelle proteiner og proteoglykaner, der udgør lungevævets støttevæv. Ved præmaturitet er denne proces, såkaldt ekstracellulær matrixremodellering, forstyrret, hvorfor øget luftvejskomplians relateret til umoden bruskstruktur grundet lavt indhold af glykosaminoglykaner disponerer til bl.a. trakeal kollaps (malaci) såvel som ændrede mekaniske egenskaber af lungen som helhed. Vaskulære forandringer relateret til præeklampsi og placentainsufficiens ses sjældent isoleret, men indgår typisk i et mere komplekst sygdomsbillede. De karakteristiske strukturelle (radiologiske) (Figur 1) og funktionelle forandringer (symptomer; lungefunktionsmønstre) bør ikke betragtes som statiske fra barn til voksen [22]. Målet er, at denne nye samlede forståelse fremover kan muliggøre en mere præcis risikostratificering og individualiseret opfølgning og behandling.

Mulighed for målrettet behandling

Forebyggelse og tidlig behandling i neonatalperioden baseres fortsat primært på antenatal steroidbehandling til moren samt mindst muligt invasiv respirationsstøtte, optimal ilttitrering og surfaktantbehandling til barnet [23]. Andre tidlige postnatale tiltag som kombineret endotrakeal budesonid/surfaktant-administration samt en lang række andre farmaka, herunder helt tidlig brug af leukotrien-receptorantagonister og azithromycin, har overordnet vist skuffende resultater og har endnu ikke fundet vej til rutinemæssig klinisk anvendelse [24].

Målet er optimering af lungefunktionens udgangspunkt, at understøtte opnåelse af maksimal lungefunktion i tidlig voksenalder (»personal best«) og at forebygge accelereret fald gennem farmakologiske og nonfarmakologiske tiltag for alle præmature (Tabel 3). Grundprincipperne omfatter røgfrihed, vaccination, god ernæring og effektiv infektionskontrol [7]. Rutinemæssig behandling med inhalationssteroid (ICS) og kort- og langtidsvirkende bronkodilatatorer (β₂-agonister og langtidsvirkende β₂-agonister (LABA)) anbefales ikke. Hos en subgruppe af skolebørn med positivt BDR har randomiserede studier dog vist symptom- og funktionsbedring, især ved kombinationsbehandling med ICS-LABA [25, 26]. Effekten af leukotrien-receptorantagonister senere i barndommen er uafklaret. Forebyggende azithromycin havde i et mindre studie ikke reduceret uplanlagte lægekontakter i vintersæsonen, men en potentiel effekt i udvalgte subgrupper kan ikke udelukkes. Effekten af astmamedicin på langtidsprognosen er dog fortsat uafklaret, og den videre behandling i voksenalderen af PALS-relateret KOL følger indtil videre almindelige Global Initiative For Chronic Lung Disease-retningslinjer.

Perspektiver

Evidensen for systematisk lungeopfølgning af præmature er fortsat begrænset [27, 28], og praksis varierer betydeligt. Den voksende forståelse af den endo- og fænotypisk heterogenitet ved PALS åbner imidlertid mulighed for mere målrettede og individualiserede opfølgningsprogrammer [7], hvilket også p.t. adresseres i det internationale PELICAN-samarbejde [29].

PALS bør betragtes som en livslang tilstand, hvilket understreger behovet for struktureret opfølgning og for nogle med behov for overgang til voksenregi. Dette forudsætter øget viden og opmærksomhed hos voksenlungemedicinere og praktiserende læger, hvor PALS sjældent overvejes som årsag til respiratorisk sygdom i voksenalderen [30].

Forståelsen af PALS har bevæget sig væk fra et snævert fokus på neonatal BPD mod et spektrum af lungeudviklingsforstyrrelser og senfølger med betydelig heterogenitet i præsentation og sværhedsgrad. Alvorlige senfølger fra andre organsystemer forekommer ifølge Dansk Kvalitetsdatabase for Nyfødte hos op mod 70% af ekstremt præmature i Danmark, hvilket taler for etablering af regionale præmaturitetsklinikker med fokus på alle organsenfølger inklusive det mentale. Fælles retningslinjer, systematisk dataregistrering og mulighed for differentieret behandling kan styrke både klinisk kvalitet og forskning inklusive øget mulighed for fremtidige randomiserede studier og interventioner. Udvikling af konkrete multidiciplinære opfølgningsalgoritmer er nødvendig for at sikre rettidig og relevant monitorering, samtidig med at ressourcerne målrettes de børn og unge, hvor opfølgning forventes at have størst betydning for langtidsprognosen – både for lungerne og ved andre senfølger.