Content area

|
|

Prænatal diagnostik af Downs syndrom i Danmark 1980-1998 og perspektiver for den fremtidige udvikling

Forfatter(e)
Cand.polit. Severin Olesen Larsen, programmør Jan Hansen, Michael Christiansen & Bent Nørgaard-Pedersen





Formål: At belyse udviklingen i henholdsvis forventede, prænatalt fundne og aktuelt fødte tilfælde af Downs syndrom med den hidtil udførte prænatale diagnostik og screening i Danmark 1980-1998, og at diskutere denne udvikling i relation til de nuværende og fremtidige muligheder for at nedsætte antallet af fødte med Downs syndrom.

Materiale og metoder: De i Dansk Cytogenetisk Centralregister registrerede tilfælde af Downs syndrom blev sammenholdt med det forventede antal beregnet ud fra kendte aldersafhængige incidenser. Performance af prænatale screeningsstrategier blev vurderet ved Monte Carlo-simulation.

Resultater: I perioden 1980-1998 har der været en betydelig stigning i både det forventede og det faktiske antal fødsler af børn med Downs syndrom. Det forventede antal er steget fra ca. 60 i 1980 til ca. 110 i 1998 på grund af mødrenes højere gennemsnitsalder. De nuværende retningslinjer for prænatal diagnostik fra 1994 har ikke kunnet forhindre at også antallet af aktuelt fødte med Downs syndrom er steget fra ca. 40 til ca. 65 selv om der har været udført et meget stort antal prænatale diagnostiske undersøgelser. I perioden 1990-1998 kunne antallet af fødte med Downs syndrom have været nedsat med næsten 300, hvis de danske retningslinjer havde været baseret på tilbud om serologisk risikoscreening til alle gravide frem for en ren aldersscreening og alle gravide havde accepteret screeningen.

Diskussion: En revision af de gældende retningslinjer vil kunne føre til en betydelig nedsættelse af antallet af fødte med Downs syndrom, nemlig fra de nuværende ca. 65 per år til ca. 15 per år.

Downs syndrom (DS) er den ved fødselstidspunktet hyppigste kromosomfejl (trisomi 21). Prænatalt kan syndromet kun med sikkerhed erkendes ved en invasiv diagnostisk undersøgelse (IDU), hvor føtale celler isoleres enten ved amniocentese (AC) eller ved moderkagebiopsi (CVS). Da hyppigheden af DS er stærkt stigende med moderens alder har man i en årrække i Danmark tilbudt IDU til gravide over 35 år. Dette er imidlertid ikke helt uproblematisk, da der er en risiko på ca. 1% for at inducere en spontan abort ved IDU (1). Desuden er omkostningerne ved undersøgelsen også ret store, ca. 6.000 kr. for en undersøgelse. Det har imidlertid vist sig, at forskellige markører i blodprøver fra gravide har fordelinger, der i høj grad gør det muligt at skelne mellem graviditeter, hvor fosteret lider af DS, og normale graviditeter. I mange lande, men ikke generelt i Danmark, har der derfor længe været et tilbud om serologisk screening til alle gravide. Serologisk screening er hidtil foregået i 15.-17. graviditetsuge, hvor den aldersbetingede risiko kombineres med en risikoberegning baseret på en kombination af de maternelle serumkoncentrationer af alfa-foetoprotein (AFP), ukonjugeret østriol (uE3) og humant choriongonadotropin (hCG). Der foreligger dog også nu omfattende erfaringer med en række 1. trimester-markører, især de serologiske markører fri β hCG og graviditetsassocieret plasmaprotein (PAPP-A) og UL-markøren NT (nuchal translucency = nakkefoldsmåling). Ved at kombinere den aldersafhængige risiko med resultatet af markørmålingerne har man opnået et langt bedre grundlag for udvælgelsen af de gravide, der bør tilbydes eller tilrådes at få foretaget IDU, end ved aldersbaseret screening alene. Den andel af de gravide med normale graviditeter, der bedømmes til at have en risiko over en bestemt, given værdi (risikoskæringsværdien), og som derfor tilrådes IDU, betegnes sædvanligvis falsk positiv-raten (FPR), og den andel af de gravide, hvis fostre lider af DS, og som har en risiko over en bestemt, given værdi, betegnes detektionsraten (DR).

I det følgende beskrives, hvorledes det danske program til prænatal diagnostik, som langt overvejende har været baseret på alderskriteriet, har virket i årene 1980-1998. Resultaterne er sammenholdt med internationale erfaringer vedrørende serologisk screening, og det belyses, hvad der kan opnås ved anvendelse af henholdsvis de nuværende og de fremtidige screeningsstrategier.

Materiale og metoder

Incidensen af Downs syndrom (DS) er stærkt stigende med den gravides alder. Der er her regnet med incidenser som den, der er angivet af Cuckle et al (2). Disse incidenser lægges til grund for risikovurderingen i en række screeningsprogrammer. Baseret på aldersfordelingen af nybagte mødre i Danmark for hvert af årene 1980-1998 (3) er der for hvert år på basis af disse incidenser beregnet det forventede antal børn, der ville blive født med DS, hvis der ikke blev foretaget nogen form for intervention. Det forventede antal er delt op efter, om moderen ved fødselstidspunktet ville være 35 eller <35 år.

Imidlertid erkendes en del tilfælde prænatalt ved IDU, enten i form af AC eller CVS. Ikke alle de således erkendte tilfælde ville imidlertid - uden intervention - have ført frem til fødsel af et barn med DS, idet der er en stor sandsynlighed for spontan abort af et DS-foster fra diagnosetidspunktet frem til fødselstidspunktet. Et skøn over denne sandsynlighed er senest angivet af Morris et al (4) til at være 0,43 for CVS i første trimester og 0,23 for AC i andet trimester. Den er højere for CVS, der udføres tidligere i graviditeten, end den er for AC. Baseret på disse sandsynligheder for spontan abort må man regne med, at det skønnede antal, der i et bestemt år ville være blevet født med DS, hvis der ikke havde været foretaget nogen fosterdiagnostik og nogen indgreb, kan udregnes som:

Antal fødte med DS + 0,57 x CVS + 0,77 x AC

Her står CVS og AC for antallet af prænatalt erkendte tilfælde af DS.

Baseret på antallet af fødte og prænatalt fundne tilfælde af DS, der er registreret i Dansk Cytogetisk Centralregister, er det skønnede antal udregnet for hvert år, og delt op i om moderen ved fødselstidspunktet var (ville være) 35 eller <35 år.

Belysningen af den forventede performance af de betragtede screeningprogrammer er baseret på fordelingen af nyfødte efter moderens alder i Danmark 1998 (3). Dette år er valgt, fordi aldersfordelingen i de senere å r er stærkt påvirket af forskellige former for kunstig befrugtning. Udregningerne er baseret på Monte Carlo-simulation (5), hvorved den relevante markørfordeling blev belyst ud fra 100.000 tilfældige observationer af markørerne for normale graviditeter og for DS-graviditeter med hensyntagen til korrelationerne mellem de forskellige markører. For tripeltesten er der anvendt de markørfordelinger for de tre serologiske markører AFP, uE3 og hCG, der er angivet af Wald et al (6). Der er anvendt de deri i Tabel V angivne værdier ved UL-baseret gestationsalder og vægtkorrektion af de målte værdier. For 1.-trimester-screeningen er der anvendt markørfordelingerne for de serologiske markører PAPP-A og fri β hCG og for størrelsen af NT af nakkefolden målt ved UL-undersøgelse som angivet af Cuckle & van Lith (7). For PAPP-A, hvor afvigelsen mellem normale graviditeter og DS-graviditeter synes at afhænge af gestationsalderen, er der dels anvendt den »forsigtige« multiple of median (MoM)-værdi på 0,6 og dels en MoM-værdi på 0,4 svarende til gestationsaldre i intervallet 9-11 uger. Her betegner MoM størrelsen af medianen for DS-målingerne i relation til medianen for normale.

Resultater

De fundne resultater er vist i Tabel 1 og Tabel 2 . Desuden er der iFig. 1 vist udviklingen i det årlige antal fødte med DS og det skønnede og det forventede antal, hvis der ikke var foretaget nogen form for intervention. Der er tale om udjævnede kurver. Specielt de skønnede antal udviser naturligvis betydelige tilfældige variationer fra år til år.

Tabel 1 viser antallet af aktuelt fødte børn med DS og prænatalt erkendte tilfælde af DS, samt det forventede antal beregnet ud fra de aldersafhængige incidenser og det skønnede antal, hvor det antal, der er erkendt ved CVS eller AC, er justeret under hensyntagen til sandsynligheden for spontan abort fra diagnose- til fødselstidspunktet.

Tabel 2 viser for befolkningen som helhed antallet af fødte samt procent IDU. Endvidere viser tabellen skøn over det forhindrede antal fødsler af børn med DS beregnet som forskellen mellem antallet af aktuelt fødte og det skønnede eller det forventede antal. Endelig er der beregnet antallet af IDU per forhindret fødsel af et barn med DS.

Ved belysning af performance af prænatal diagnostik og screening er det naturligt at tage udgangspunkt i den del af de gravide, der accepterer en sådan diagnostik. Sætter man antallet af fødte med DS i denne del af befolkningen uden nogen form for intervention til 100% (svarende til ca. 110 fødsler af børn med DS), kan man udregne, hvor mange procent af DS-tilfældene, der i denne population ville blive født ved forskellige former for interventionsprogrammer. Dette er gjort i Tabel 3, der er baseret på aldersfordelingen af mødre til nyfødte i 1998. Der er her tale om en aldersfordeling med usædvanligt mange ældre mødre, hvorfor både detektionsraterne (DR = % forhindrede fødsler af børn med DS) og falsk positiv-raterne (FPR = % af de gravide der anbefales/tilbydes at få foretaget IDU) er unormalt høje ved alle former for intervention. Det er forudsat, at risikogrænsen i relation til tilbud om IDU for alle gravide er 1:400 ved fødselstidspunktet ved alle former for intervention, og at den andel af de gravide, der accepterer prænatal screening og diagnostik, er den samme for alle programmer. I praksis er det kun lidt over halvdelen af alle gravide 35 år, der accepterer prænatal diagnostik, hvorimod erfaringerne fra Sønderjylland (8) viser en accept af tripeltesten på 78% for gravide <35 år.

Diskussion

Af Fig. 1 ses det ved at sammenligne udviklingen i de forventede og de skønnede antal, at der ikke er sket nogen stigning i den aldersrelaterede incidens af DS i Danmark, hvilket stemmer overens med internationale erfaringer. Fra tid til anden har der været rapporter om en stigning. Der synes imidlertid at være tale om, at man ikke i tilstrækkelig grad har taget hensyn til, at ikke alle prænatalt fundne tilfælde skal bidrage til antallet ved fødselstidspunktet.

Som det ses af Tabel 1 er der for gravide 35 år en vis forskel mellem det forventede og det skønnede antal. Det har været fremført af Hecht & Hook (9), at de incidenser, der er angivet af Cuckle et al (2) er lidt for små især for børn af mødre i høje aldre, hvilket muligvis kan være en forklaring på denne forskel. En anden mulighed er, at de sandsynligheder for spontan abort af DS-fostre, der er angivet af Morris et al (4), er lidt for høje. Snijders et al (10) har for nylig angivet lidt lavere værdier. I nærværende undersøgelse er forskellene næppe af betydning.

Hyppigheden af IDU (11,3% for hele perioden 1980-1998) er set i international sammenhæng meget høj. Alligevel er det kun lykkedes at forhindre ca. en tredjedel af fødslerne af børn med DS. Der er således udført over 200 IDU for hver forhindret fødsel af et barn med DS. Denne dårlige performance skyldes delvist, at ikke alle 35 år ønsker at få foretaget IDU. Årsagerne hertil er ikke belyst, men skyldes formentlig flere faktorer, herunder risikoen for utilsigtet abort (ca. 1%) i forbindelse med dette såkaldt »invasive« indgreb. Andelen af gravide 35 år, der ønsker at få foretaget IDU, har været jævnt faldende og er nu nede på ca. 50%. Især skyldes den dårlige performance imidlertid, at der i det danske program er udført mange invasive indgreb på gravide med lav risiko for at føde et barn med DS. I den betragtede periode blev således næsten halvdelen af alle tilfælde af IDU udført på gravide under 35 år, men uden forudgående risikovurdering baseret på serologi.

En lang række af prospektive undersøgelser og modelberegninger viser, at man ved at kombinere den aldersbetingede risiko med resultatet af en serologisk screening af de gravide i 2. trimester kan opnå en langt bedre identifikation af gravide med høj risiko for at føde et barn med DS end ved alene at anvende alderen som risikofaktor (8, 11). Konsekvensen heraf er da også for længst taget i en lang række lande. Den performance, der opnås, vil naturligvis afhænge af størrelsen af den risiko, der fører til tilbud/anbefaling til den gravide om at få foretaget IDU. Sædvanligvis benytter man en grænse, der nogenlunde svarer til den aldersbetingede risiko for en 35-årig (ca. 1:400). DR, der kan defineres som andelen af fødsler af børn med DS, der forhindres, bliver ved kombinationen af den serologiske testning med den aldersbetingede risiko omtrent dobbelt så stor, som hvis man alene anvender alderen som risikokriterium. Den andel af de gravide, der tilbydes IDU, betegnes ofte FPR. Den vil naturligvis afhænge af aldersfordelingen af de gravide, men er ofte ved serologisk screening kun ca. halvdelen af den FPR, der fås ved alene at anvende alder 35 år som risikokriterium. Anvendt på de danske tal for perioden 1990-1998, hvor tripeltesten eller lignende serologisk screening var rutine i en række land e, betyder dette, at der i Danmark i denne periode blev født ca. 300 børn med DS, hvis fødsel kunne have være forhindret, hvis den prænatale screening havde været baseret på serologisk screening i stedet for aldersscreening alene og alle gravide havde accepteret screeningen og den efterfølgende abort. Det er uvist, hvor mange der i denne periode ville have accepteret tripeltesten, hvis den havde været indarbejdet som en fast rutine i svangreprofylaksen. Erfaringer fra en række lande synes at vise, at 90% deltagelse er det maksimalt opnåelige.

En umiddelbar indførelse af serologisk screening i form af tripeltest i 2. trimester vil, som belyst i Tabel 3, kunne føre til en halvering af antallet af fødte med DS. En yderligere reduktion vil med tiden formentlig kunne nås ved en kombination af serologisk screening i 1. trimester, UL-baserede nakkefoldsmålinger i 1. trimester og den aldersbetingede risiko (7). Herved vil man formentlig kunne nå op på en detektionsrate i nærheden af 90%. Det vil imidlertid tage år at op-bygge den nødvendige ekspertise særlig på UL-området, hvorfor en sådan 1. trimester-screening på landsbasis ikke er umiddelbart forestående og formodentlig ikke vil blive indført samtidig i alle amter. Den meget gunstige, forventede performance af 1. trimester-screeningen, som er vist i Tabel 3, er baseret på forventning om UL-målinger af samme kvalitet som ved de bedste udenlandske centre. En sådan kvalitet kan på landsbasis næppe opnås fra den ene dag til den anden selv om den gradvist allerede er etableret ved flere danske centre og uddannelsesmuligheder og kvalitetskontrol er tilgængelige fra Fetal Medicine Foundation i London (12). I mellemtiden må man foretage en afvejning af tripeltesten i 2. trimester mod den serologiske testning i 1. trimester uden støtte i UL-målinger ved de centre, der ikke umiddelbart kan implementere kvalificerede nakkefoldsmålinger. Dette bliver en afvejning af fordelen ved at få screeningen udført så tidligt som muligt i graviditeten mod det faktum, at tripeltesten allerede med et særdeles godt resultat er implementeret i Sønderjyllands Amt (8) og umiddelbart vil kunne tilbydes på landsplan. De i Sønderjylland indhøstede prospektive erfaringer har endda vist, at tripeltesten i praksis fungerer bedre end forventet ud fra de internationale erfaringer. Således er der kun udført knap 20 IDU for hver forhindret fødsel af et barn med DS, samtidig med at DR har været >90%. Dette skyldes formentlig, at der er meget at vinde ved automatisering af analyserne og optimal tilrettelæggelse af selve screeningen. Som vist i Tabel 3, der bygger på de kumulerede internationale erfaringer, er der ikke stor forskel på performance af de enkelte screeningsstrategier, fraset at aldersscreeningskriteriet er markant dårligst. Ved valg af strategi vil der naturligvis også være logistiske hensyn at tage i betragtning idet den prænatale diagnostik/screening skal indpasses i den øvrige svangreprofylak-se. Hvis man tror, at fremtidens tilbud bliver en kombination af serologisk screening i 1. trimester og UL-målinger, kunne man argumentere for, at man af kontinuitetshensyn lige så godt allerede nu kunne implementere en landsdækkende serologisk screening i 1. trimester. Men indtil dette er afklaret, bør de gravide her og nu tilbydes tripeltesten, som er umiddelbart realiserbar og den mest velafprøvede form for screening.

Omkostningerne ved at udføre nakkefoldsmålinger på alle fostre vil være betragtelige. Selv på længere sigt kunne man derfor i hvert fald ved nogle centre overveje vha. en serologisk screening i 1. trimester at udvælge fx de 20% af de gravide, der har den højeste risiko, til at få et tilbud om at få foretaget nakkefoldsmåling på fosteret. En sådan strategi kunne være logistisk tiltalende og vil formentlig have en detektionsrate, der er næsten lige så høj som ved udførelse af nakkefoldsmåling på alle fostre. Valget af strategi bør baseres på regelret MTV. En sådan foreligger fra dansk side (13) af tripeltesten, men mangler for de øvrige nyere alternativer.

Et meget vigtigt aspekt, der også bør tages i betragtning, er, at man ved tilrettelæggelsen af et screeningsprogram både på kort og på langt sigt må tage hensyn til det meget væsentlige bidrag, som en AFP-måling i 2. trimester kan give til detektionen af en række forskellige misdannelser, der sundhedsøkonomisk er af meget stor betydning (14). I sammenhæng hermed må nævnes muligheden for ved screening for DS at kombinere informationen fra en 1. trimester- og en 2. trimester-blodprøve som foreslået af Wald et al (15). Herved vil man kunne komme op på en meget høj detektionsrate og en meget lav falsk positiv-rate. Samtidig vil man dog være nødt til at afstå fra tidlig intervention, hvilket må anses for en svaghed ved en sådan »totrinstest«, hvilket blandt meget andet har været anført i den efterfølgende diskussion af den såkaldte »integrated screening«.

Hvis der indføres en 1. trimester-blodprøveundersøgelse, vil det være oplagt at overveje muligheden for også at benytte denne blodprøve til en almindelig screening for syfilis og hepatitis B frem for den uhensigtsmæssige og ineffektive strategi kun at undersøge formodede risikogrupper (16, 17).

Tallene i Tabel 3 er baseret på, at den andel af befolkningen, der accepterer prænatal diagnostik, er den samme for de forskellige tilbud. Man kan imidlertid forvente, at mange ældre gravide, der ikke ønsker at få foretaget IDU alene baseret på aldersindikationen, kunne ønske sig en risikovurdering, der er baseret på en blodprøve og evt. en UL-undersøgelse for så eventuelt derefter at bede om at få foretaget IDU. I praksis kan dette betyde, at performance for befolkningen som helhed vil være endnu mere gunstig for de screeningsbaserede programmer, end det fremgår af Tabel 3, at den er i forhold til et kun aldersbaseret program.

Med hensyn til den størrelse risikoen for DS skal have for at udløse et tilbud om eller en anbefaling af at få foretaget IDU, kan der være grund til at anbefale en vis grad både af fleksibilitet og af åbenhed. Dette har ikke mindst ved tilrettelæggelsen af det franske screeningprogram været fremført som et udtryk for respekt for gravide kvinders autonomi over for deres egen graviditet. Åbenheden må gå på, at det ikke holdes skjult for den gravide, at IDU medfører en risiko på ca. 1% for at inducere abort af et helt normalt foster. Fleksibiliteten må gå på, at den gravide gives mulighed for selv at vurdere, hvor stor risikoen skal være, for at hun vil vælge IDU, men man må naturligvis ikke undervurdere de betydelige kommunikationsmæssige problemer, der kan være forbundet med at sætte den gravide i stand til at foretage en sådan vurdering. Mange, der måske har haft svært ved at blive gravide, vil måske vurdere, at risikoen skal være større end den anbefalede (traditionelt 1:400), for at de vil løbe risikoen for abort af et normalt foster. På den anden side må man også gøre sig klart, at der ud fra økonomiske betragtninger om hvorledes man bedst anvender de ressourcer, der er til rådighed i sundhedssektoren, ikke kan være noget at indvende mod, at en gravid tilbydes at få foretaget IDU ved en lavere risiko, fx 1:600. De ressourcer, der skal anvendes til udførelse af 600 tilfælde af IDU, vil nemlig være mindre end dem, der skal til for at sørge for tilfredsstillende sundheds- og plejemæssige forhold for én person med DS (18). Det er vanskeligt at angive strikte risikogrænser for adgangen til at få foretaget IDU, da de gravides perception af en given risiko er meget varierende. Der kan dog selvfølgelig nås et punkt, hvor prioritering bliver nødvendig af sundhedsøkonomiske grunde.

Med den nuværende fordeling af nyfødte efter moderens alder ville der helt uden intervention årligt blive født ca. 110 børn med DS, hvilket ud over den psykiske og velfærdsmæssige belastning af forældrene ville udgøre et stort sundheds

Reference: 
Ugeskr Læger 2002;164(39): 4532-6.
Blad nummer: 
Sidetal: 
6.- 4532
  1. Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Nørgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4046 low-risk women. Lancet 1986; 1: 1287-93.
  2. Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 387-402.
  3. Danmarks Statistik: Befolkningens bevægelser 1980-1998.
  4. Morris JK, Wald NH, Watt HC. Fetal loss in Down's syndrome pregnancies. Prenat Diagn 1999; 19: 142-5.
  5. Larsen SO, Christiansen M, Nørgaard-Pedersen B. Calculation of roc curves in multidimensional likelihood ratio based screening with Down's syndrome as a special case. J Med Screen 1998; 5: 57-62.
  6. Wald NJ, Densem JW, Smith D, Klee GG. Four-marker serum screening for Down's syndrome. Prenat Diagn 1994; 14: 707-16.
  7. Cuckle HS, van Lith JMM. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screening for Down syndrome. Prenat Diagn 1999; 19: 505-12.
  8. Christiansen M, Petersen PL, Permin M, Larsen LA, Nørgaard-Pedersen B. Maternel serumscreening for medfødte misdannelser og Downs syndrom i Sønderjyllands Amt. Ugeskr Læger 1999; 161: 6928-34.
  9. Hecht CA, Hook EB. Rates of Down's syndrome at livebirth by one-year maternal age intervals in studies with apparent close to complete ascertainment in populations of European origin. Amer J Med Genet 1996; 62: 376-85.
  10. Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age- and gestation specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167-70.
  11. Cuckle HS. Established markers in second trimester maternal serum. Early Hum Devel 1996; 47 (suppl.): S27-S29.
  12. Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM, Sebire N, eds. The 11-14 week scan. The diagnosis of fetal abnormalities (Diploma in Fetal Medicine Series). London: Parthenon Pub Group, 2000.
  13. Nøhr-Jensen L, Christiansen C, Hyldgaard L, Woelke M, Strømkjær H. Tripletest til alle gravide? Den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse, Udgivelse no 1. Århus: Aarhus Universitet, 2000.
  14. Jørgensen FS, Valentin L, Salvesen KA, Jørgensen C, Jensen FR, Bang J et al. MULTISCAN - a Scandinavian multicenter second trimester obstetric ultrasound and serum screening study. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78, 501-10
  15. Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down's syndrome based on test performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999; 341: 461-7.
  16. Jordan R, Malcolm L. An appraisal of the efficacy and cost effectiveness of antenatal screening for hepatitis B. J Med Screen 1997; 4: 117-27.
  17. Connor N, Robert J, Nicoll A. Strategic options for antenatal screening for syphilis in the United Kingdom: a cost effective analysis. J Med Screen 2000; 7, 7-13.
  18. Goldstein H. Studies of various aspects of Down's syndrome in Denmark, and their use as an epidemiological basis for a cost benefit analysis of genetic amniocentesis. Dan Med Bull 1992; 39: 489-508.

Right side

af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Kaja Kastberg Faurø | 30/09
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer