Praktisk anvendelse af knoglemarkører ved behandling af osteoporose

Standarden for monitorering af osteoporosebehandling i Danmark er gentagne målinger af knoglemineraltæthed (BMD) via dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). De behandlingsinducerede ændringer i BMD forklarer en væsentlig andel af behandlingens frakturrisikonedsættende effekt [1]. Ændringerne i BMD efter behandlingsstart, under behandlingspause og efter behandlingsskift sker dog så langsomt, at der typisk skal gå mindst to år mellem DXA’erne, før ændringen i BMD kan forventes at være større end usikkerheden på målingen [2]. Derimod sker ændringerne i knoglemarkører (KM) inden for uger til måneder i relation til behandlingsændringer [3-9] (Figur 1). Anvendelsen af KM til monitorering af osteoporosebehandling er derfor blevet mere udbredt. De internationalt anbefalede KM for knogleresorption og knogleformation er hhv. C-terminalt telopeptid af type I-kollagen (P-CTX) og prokollagen type I-N-propeptid (P-PINP) målt i plasma eller serum [13]. I denne artikel vil vi med udgangspunkt i den nyeste litteratur beskrive, hvordan KM kan anvendes til behandlingsmonitorering, monitorering ved omlægning af behandling fra denosumab til bisfosfonat (BF) og ved behandlingspauser.

KNOGLEMARKØRMONITORERING AF ANTIRESORPTIV BEHANDLING

Antiresorptiv behandling som BF og denosumab hæmmer hurtigt og effektivt knogleresorptionen, hvorfor der allerede inden for få ugers behandling ses en stor reduktion i knogleresorptionsmarkøren P-CTX [3, 4, 10]. Da knogleresorption og knogleformation er koblede processer, vil der sekundært ses en reduktion i knogleformationsmarkøren P-PINP [3, 4] (Figur 1).

I et nyligt publiceret studie blev effekten af tre forskellige oralt givne BF’er på KM hos postmenopausale kvinder med osteoporose undersøgt. I studiet havde 98% og 82% af kvinderne efter 12 ugers alendronatbehandling et fald i hhv. P-CTX og P-PINP, som var større end least significant change (LSC), hvilket er en ændring, som med 95% sandsynlighed er reel biologisk og ikke betinget af måleusikkerhed [4]. Der ses således tidligt i behandlingsforløbet et fald over LSC hos langt størstedelen af de patienter, som kommer i behandling med oralt givet BF, hvilket har dannet baggrund for The International Osteoporosis Foundation og European Calcified Tissue Societys (ECTS) anbefaling om at anvende KM til at monitorere adhærens til oral BF-behandling [14]. Inspireret heraf foreslår vi anvendelsen af en monitoreringsalgoritme (Figur 2), hvor P-CTX og/eller P-PINP måles før påbegyndelse af oralt givet BF og efter tre mdr.s behandling. Hvis P-CTX og/eller P-PINP reduceres mere end LSC, som typisk er omkring 30%, informeres patienten om, at dette indikerer effekt af behandlingen, og patienten opmuntres til at fortsætte behandlingen. Hvis ingen af de to KM reduceres mere end LSC, skyldes det hyppigst adhærensproblemer (se Tabel 1 for øvrige årsager). Patienten skal her på individuel basis vejledes og støttes ift. medicinadhærens samt håndtering af eventuelle udløsende faktorer, f.eks. bivirkninger.

Hvis det vurderes, at adhærensen kan forbedres, eller hvis adhærensen vurderes at have været god, fortsættes med peroral behandling i yderligere tre mdr., hvorefter måling af KM gentages. Hvis der her fortsat ses et insufficient respons, anbefales skift til parenteral behandling (denosumab eller zoledronsyre). Dette kan også gøres ved tremånederskontrollen, hvis det vurderes, at adhærensen til peroral behandling ikke kan forbedres. I tilfælde, hvor KM ikke er blevet målt forud for behandlingsstart, kan behandlingsmålet efter tre/seks mdr.s behandling for både mænd og kvinder være et P-CTX- eller P-PINP-niveau under den geometriske middelværdi for præmenopausale kvinder [14], dvs. P-CTX under 264 ng/l og 306 ng/l ved brug af hhv. immunodiagnostic systems (IDS)-iSYS og Roche Elecsys-assay og P-PINP under 41 µg/l og 43 µg/l ved brug af hhv. IDS-iSYS og Roche Elecsys-assay [17].

Det er endnu ikke fuldt afklaret, hvorvidt de tidlige behandlingsinducerede ændringer i KM kan prædiktere, hos hvilke personer BMD ændrer sig signifikant under behandlingen, eller om årlige kontroller af KM i hele behandlingsforløbet bør anvendes. Derfor bør en kontrol-DXA fortsat udføres hvert andet til tredje år. Zoledronsyre og denosumab administreres af sundhedspersonale og her burde som udgangspunkt ikke være kompliansproblemer, hvorfor monitorering heraf ikke er relevant. Zoledronsyre gives normalt én gang årligt, men da længere intervaller (op til tre år) imellem infusionerne fortsat nedsætter frakturrisikoen [18], er det blevet forslået at måle KM årligt efter en infusion og først readministrere behandlingen, når KM overstiger en tærskelværdi, f.eks. den geometriske middelværdi for præmenopausale kvinder, eller BMD falder signifikant [19]. P-PINP-guidet readministration af zoledronsyre har i et studie resulteret i stabil BMD efter den initiale stigning samt suppression af P-PINP over en otteårs behandlingsperiode [20].

KNOGLEMARKØRMONITORERING AF ANABOL BEHANDLING

Teriparatid øger hurtigt knogleformationen, hvorfor der inden for få ugers behandling ses en stigning i knogleformationsmarkøren P-PINP [6]. Sekundært ses en mindre stigning i knogleresorptionen og dermed P-CTX [5] (Figur 1). De personer, som forud for start af teriparatidbehandling har været i antiresorptiv behanding, vil forventeligt have supprimerede KM. Det er her problematisk at anvende ændringer større end en procentangivet LSC til at skelne adhærente fra nonadhærente, da selv små klinisk ubetydende absolutte ændringer i KM vil kunne overstige LSC ved en lav udgangsværdi. Til monitorering af teriparatidbehandling anbefales det i stedet at anvende en absolut værdi for LSC, som udregnes ved at multiplicere den geometriske præmenopausale middelværdi for KM med den procentangivne LSC [21]. For de P-PINP assays, som p.t. anvendes i Danmark, dvs. IDS-iSYS- og Roche Elecsys-assay, vil den absolutte LSC (aLSC) være omkring 12,5 µg/l.

I kliniske studier har andelen af deltagere med stigninger større end aLSC i P-PINP efter tre mdr.s teriparatidbehandling været på 77-97%, dog generelt > 85% [22]. På baggrund heraf har Eastell et al [22] foreslået en algoritme til monitorering af teriparatidbehandling, hvor P-PINP måles før behandlingsstart og efter 1-3 mdr.s behandling (Figur 3). Hvis P-PINP stiger mere end aLSC, informeres patienten om, at dette indikerer effekt af behandlingen, og patienten opmuntres til at fortsætte behandlingen. Hvis P-PINP stiger mindre end aLSC, bør adhærens, herunder injektionsteknik, medicinopbevaring og øvrige medicinske tilstande kontrolleres. Hvis der er fundet en korrigerbar årsag til det manglende respons, som er blevet afhjulpet, skal P-PINP kontrolleres efter yderligere 1-3 mdr.s behandling. Til patienter, hvis P-PINP stiger mindre end aLSC, hvor en udløsende årsag ikke kan identificeres, skal der gives en neutral besked om anbefaling af fortsat behandling, da stigninger i BMD, om end suboptimale, fortsat kan forventes [22]. Under behandling med romosozumab ses initialt en stigning i knogleformationen kombineret med et fald i knogleresorptionen, hvilket afspejles ved en stigning i P-PINP og et fald i P-CTX [11] (Figur 1). KM’s rolle ift. monitorering af romosozumabbehandling er ikke velundersøgt.

KNOGLEMARKØRMONITORERING VED OMLÆGNING FRA DENOSUMAB- TIL BISFOSFONATBEHANDLING

Hos patienter, som ikke længere betragtes som værende i høj risiko for lavenergifrakturer, eller som har bivirkninger til denosumabbehandlingen, kan ophør hermed overvejes [24]. I modsætning til BF akkumuleres denosumab ikke i knoglevævet, og ved behandlingsophør ses en hurtig stigning i knogleresorptionen, rebound-effekt, et hurtigt fald i BMD og en øget risiko for multiple vertebrale frakturer [7, 25]. Stigningen i knogleresorptionen og faldet i BMD kan mindskes ved behandlingsskifte til BF seks mdr. efter den sidste denosumabinjektion [24]. Ved kortvarig denosumabbehandling (< 2,5 år) anbefaler ECTS skift til alendronat eller zoledronsyre, mens der ved langvarig denosumabbehandling (> 2,5 år) kun anbefales skift til zoledronsyre [24]. Det anbefales at måle P-CTX og/eller P-PINP tre og seks mdr. efter påbegyndelse af BF og derefter hver sjette md., hvis KM er stabilt supprimerede. Hvis KM overstiger den geometriske præmenopausale middelværdi hos en patient med god adhærens til alendronat, skal behandlingen omlægges til zoledronsyrebehandling. Hvis KM overstiger den geometriske præmenopausale middelværdi hos en patient, som får zoledronsyre, skal zoledronsyre readministreres [24]. Normalt vil der forud for omlægningen til BF og efter 1-2 års behandling, når rebound-effekten er aftaget, udføres en DXA.

KNOGLEMARKØRMONITORERING VED BEHANDLINGSPAUSE

Efter fem og tre års behandling med oralt givet BF hhv. zoledronsyre kan en behandlingspause overvejes hos patienter, som ikke er i høj risiko for lavenergifrakturer (T-score > –2,5 i hofte, fravær af lavenergifraktur i columna og hofte og fravær af andre lavenergifrakturer i behandlingsperioden) [26]. Behandlingspausen nedsætter formodentlig risikoen for sjældne bivirkninger til BF som osteonekrose i kæben og atypiske femurfrakturer, og da BF akkumuleres i knoglevævet, vil den frakturrisikonedsættende effekt fortsætte under behandlingspausen [27].

Det er endnu ikke fuldt afklaret, hvordan behandlingspauser bør monitoreres, og hvornår behandling bør genoptages, men Dansk Endokrinologisk Selskab anbefaler, at BMD kontrolleres 1-2 år efter behandlingsophør [26]. I enkelte studier har man undersøgt, om ændringen i KM efter behandlingsophør er associeret til ændringen i BMD under behandlingspausen [8, 9]. F.eks. viste et dansk studie [9] af patienter, der holdt behandlingspause fra alendronat, at de patienter, hvis P-CTX var steget mere end LSC (30%) efter tre mdr.s behandlingspause, havde et større fald i total hofte-BMD efter 12 mdr.s behandlingspause end de patienter, hvis P-CTX ikke var steget mere end LSC (1,3% vs. 0,8% fald i total hofte-BMD, p = 0,038). Associationen imellem ændringer i KM og den efterfølgende ændring i BMD under en behandlingspause er dog svag, og det var i studiet ikke muligt at identificere en KM-cut-off-værdi, som kunne prædiktere, hos hvilke patienter BMD faldt signifikant. En strategi, hvor KM måles tre og seks mdr. efter behandlingsophør, og hvor genoptagelse af behandling bør overvejes, hvis KM stiger mere end LSC eller overstiger den geometriske præmenopausale middelværdi, er blevet foreslået [9]. Strategien mangler dog at blive valideret i klinisk praksis ift. effekt på BMD og frakturrisikoreduktion.

FEJLKILDER VED BRUG AF KNOGLEMARKØRER

For at kunne anvende KM korrekt er det vigtigt at have kendskab til de faktorer, som foruden osteoporosebehandling har betydning for KM-niveauet. Faktorerne, som bidrager til præanalytisk variation, opdeles i kontrollerbare og ukontrollerbare og er præsenteret i Tabel 1. Det skal fremhæves, at der skal tages særlige forholdsregler, når KM-monitorering anvendes hos personer med svær nyreinsufficiens, patienter i binyrebarkhormonbehandling og hos patienter, som har haft en nylig fraktur (se Tabel 1). Desuden skal CTX tages fastende inden kl. 10, hvorimod PINP kan tages på et vilkårligt tidspunkt på dagen uden hensyn til fødeindtag [15].

KONKLUSION

Adhærensproblemer er den hyppigste årsag til behandlingssvigt inden for osteoporose [28], og det hurtige KM-respons på behandling kan hjælpe klinikeren til at tilpasse behandlingen til den enkelte patient. KM-monitorering muliggør, i modsætning til BMD-monitorering, opsporing af adhærensproblemer inden for de første mdr. af behandlingen, hvilket er perioden, hvor adhærensproblemer hyppigst opstår [29]. Der mangler fortsat studier, som viser, om KM-monitorering bidrager til at nedsætte frakturrisikoen hos patienter med osteoporose, og om brugen af KM er omkostningseffektivt. Med udgangspunkt i den tilstedeværende evidens kan anvendelsen af KM-monitorering dog allerede nu anbefales som et supplement til BMD-monitorering. Der afventes fortsat studier, der viser, om KM-monitorering i nogle tilfælde kan erstatte BMD-monitorering.