Praktisk anvendelse af thiopuriner hos patienter med kronisk inflammatoriske tarmsygdomme

Thiopuriner (azathioprin og mercaptopurin) er immunmodulerende lægemidler, som siden 1960’erne har været anvendt som remissionsbevarende behandling til patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD) [1, 2]. Inden for de seneste årtier er det blevet muligt at behandle IBD med en række nye biologiske lægemidler og januskinaseinhibitorer, men thiopuriner spiller fortsat en vigtig rolle både som monoterapi og i kombination med biologiske lægemidler. Screening og tæt monitorering af patienten baseret på terapeutisk lægemiddelmonitorering kan optimere effekten af thiopurinbehandlingen og reducere risikoen for bivirkninger. Med denne artikel ønsker vi at give en praktisk vejledning i anvendelsen af thiopuriner hos patienter med IBD.

Hvem skal tilbydes behandling med thiopuriner?

Der er primært tre hovedindikationer for at behandle med thiopuriner hos IBD-patienter.

For det første vedligeholdelse af remission hos patienter med steroiddependent sygdom. Thiopuriners remissionsbevarende effekt er veldokumenteret hos både patienter med colitis ulcerosa (UC) og morbus Crohn (CD) [3, 4]. Et nyere studie tyder dog på, at den langsigtede effekt er bedst hos UC-patienter, således var 53% af patienterne med UC, men kun 34% af patienter med CD i vedvarende remission i den totale behandlingsperiode [5].

For det andet postoperativ profylakse hos patienter med CD, især ved risikofaktorer for recidiv som tidlig debut, udbredt sygdom, stenoserende eller penetrerende sygdom, perianal sygdom og hos rygere [6].

For det tredje kombination med tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere for at opnå en synergetisk effekt og reducere udviklingen af antistoffer mod TNF-hæmmere [6, 7].

Før behandlingsstart

Bestemmelse af thiopurinmetyltransferase (TPMT)-genotype og/eller -fænotype anbefales før påbegyndelse af behandlingen. TPMT har betydning for metaboliseringen af thiopuriner (Figur 1) [8], og viden om TPMT er vejledende for doseringen af thiopuriner [7, 9]. I en kaukasid population har 10% nedsat TPMT-aktivitet (heterozygot genotype) og skal have reduceret dosis for at undgå leukopeni. Få (0,3%) er uden TPMT-aktivitet (homozygot genotype) og risikerer at få svær knoglemarvssuppression, hvorfor thiopuriner bør undgås. De resterende 90% har normal TPMT-aktivitet (vildtype), og thiopurin doseres efter vægt (azathioprin doseres 2,0-2,5 mg/kg, 6-mercaptopurin (6-MP) doseres 1,0-1,5 mg/kg). Alternativt reduceres dosis af thiopurin til en tredjedel til en fjerdedel og gives i kombination med allopurinol (Figur 2) [7, 9]. Et dansk studie tyder på, at direkte kombinationsbehandling med allopurinol hos alle patienter med homozygot fænotype også er en mulighed [10]. Levende vacciner må ikke gives under behandling med thiopuriner. Det er derfor hensigtsmæssigt at overveje, om dette skal/kan gøres inden opstart af behandlingen. Thiopuriner kan tidligst gives fire uger efter indgift af levende vaccine.

På grund af thiopuriners immunsupprimerende effekter kan man overveje at undersøge patientens immuniseringsstatus og serologi for latente infektioner inden opstart (Figur 2) [7, 11]. Der har særligt været rejst bekymring for behandling af patienter, som ikke tidligere har haft Epstein-Barr-virus (EBV), idet primær EBV-infektion i sjældne tilfælde har ført til lymfoproliferativ sygdom og hæmofagocytose hos yngre patienter. Forsigtighed bør derfor udvises ved behandling af unge EBV-seronegative patienter. Screening for serologi mindsker dog ikke risikoen for reaktivering af EBV, og påbegyndelse af behandling må altid vurderes ud fra den konkrete patient. I Figur 2 opsummeres de anbefalede vacciner og serologisk screening inden påbegyndelse af thiopuriner [11].

Monitorering efter behandlingsstart og ved dosisjusteringer

Efter påbegyndelse anbefales patienten tæt kontrol med blodprøver (hæmatologi, levertal og amylase). Et vejledende interval for blodprøvekontrol er hver anden uge frem til uge otte, herefter hver tredje måned. [7] Niveauet af thiopurinmetabolitterne 6-tioguanin (6-TGN) og metylmercaptopurin (MeMP) formodes at opnå et stabilt niveau efter seks ugers behandling, og målingen af 6-TGN og MeMP ved mistanke om bivirkninger eller behandlingssvigt kan anvendes til vejledning af den videre behandling. 6-TGN er den aktive metabolit, og erfaringsmæssigt er det terapeutiske niveau af 6-TGN over 200 nmol/mmol hæmoglobin. MeMP har ingen terapeutisk effekt, men kan ved værdier over 1.000-2.000 give anledning til bivirkninger, herunder leverpåvirkning [6, 9]. Der er ikke evidens for proaktiv måling af 6-TGN og MeMP.

Fortolkningen af metabolitprofilen fremgår af Tabel 1. Særligt skal nævnes patienter med vildtype-TPMT og høj TPMT-aktivitet, som har lavt 6-TGN-niveau trods højt MeMP-niveau (en ratio af MeMP/6-TGN > 11 kan være vejledende) [7]. Fænomenet er kendt som shunting. Disse patienter har ofte dårlig effekt af behandlingen samt øget risiko for bivirkninger og kan derfor have gavn af kombinationsbehandling med allopurinol, som mindsker shuntingen med øgning af 6-TGN-niveauet og dermed fald i MeMP-niveauet til følge (Figur 1). Hvis der omlægges til kombinationsbehandling med allopurinol, skal dosis af thiopurin reduceres til en tredjedel til en fjerdedel i kombination med allopurinol (50-)100 mg. Efter omlægning skal blodprøverne kontrolleres som ved opstart af behandlingen.

Bivirkninger til thiopuriner

Bivirkninger til thiopuriner kan både vise sig på kort og lang sigt og forekommer hos ca. 30% (Tabel 2). Lettere kvalme i opstartsfasen kan mindskes ved, at medicinen tages til natten.

De hyppigste bivirkninger forekommer efter 4-6 ugers behandling og er typisk gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og mavesmerter, men der kan også forekomme influenzalignende symptomer som feber, muskel- og ledsmerter samt udslæt. Let leverpåvirkning kan ses i form af forhøjet ALAT-niveau, undertiden ses også forhøjelse af niveauet af C-reaktivt protein eller amylase. Disse bivirkninger forsvinder ofte kort tid efter ophør med behandlingen. Hvis patienten oplever bivirkninger, anbefales måling af metabolitter, da disse er vejledende for den videre behandling. Tyder metabolitmålingen på shunting, kan behandling med thiopuriner genoptages i reduceret dosis i kombination med allopurinol. Hvis der ikke er tegn på shunting, kan skift til 6-MP forsøges [5]. Leukopeni kan skyldes høje 6-TGN-niveauer, hvilket bør føre til dosisreduktion, men tilstanden kan også ses ved meget høje MeMP-niveauer, da anbefales kombinationsbehandling med allopurinol [5]. Akut pankreatitis forekommer hos under 10% og har som regel et mildt forløb [12]. Ved pankreatitis bør videre behandling med thiopuriner undgås.

På længere sigt bør man være opmærksom på den øgede risiko for infektioner, særligt virale infektioner. Risikoen er størst hos de ældre patienter [13]. Svær primær infektion med cytamegalovirus (CMV), varicella-zoster-virus og EBV er beskrevet. Reaktivering af latent EBV eller CMV ses og har i sjældne tilfælde ført til den livstruende tilstand hæmofagocytisk syndrom. Denne tilstand bør overvejes ved uafklaret feber, træthed, lymfadenopati og pancytopeni og skal håndteres af hæmatologer. Der er påvist en øget relativ risiko for malignitet ved thiopuriner, om end den absolutte risiko er lav og aldersafhængig [14]. Der er således en tre gange forøget risiko for lymfom blandt IBD-patienter i thiopurinbehandling sammenlignet med baggrundspopulationen, dog falder risikoen til nær baseline efter behandlingsophør [15, 16]. Nonmelanomhudcancer har også øget forekomst ved både aktiv og tidligere thiopurinbehandling [17]. Det er derfor vigtigt at rådgive patienterne om solbeskyttelse, og dermatologiske kontroller kan anbefales. Ydermere er der påvist en association mellem thiopuriner og udvikling af urinvejscancer og cervikal dysplasi [14]. Patienterne anbefales at følge det almindelige screeningsprogram for celleforandringer.

Kombinationsterapi med thiopuriner og biologiske lægemidler

Kombinationsterapi med thiopurin og TNF-hæmmere, infliximab og adalimumab anbefales frem for monoterapi med TNF-hæmmere, idet kombinationsterapi øger effekten af behandlingen [18]. Derimod er der sparsom evidens for kombinationsterapi ved behandling med nyere biologiske lægemidler [19]. Den gunstige effekt af kombinationsterapi skyldes primært en nedsat risiko for dannelse af antistoffer, der neutraliserer effekten af infliximab og adalimumab og fører til tab af behandlingsrespons [20]. Denne effekt giver også gevinst hos patienter, der tidligere har haft svigt på thiopuriner [21]. Opstart af kombinationsbehandling bør også overvejes ved ny behandling med TNF-hæmmer hos patienter, der tidligere har dannet antistoffer, da det nedsætter risikoen for antistofdannelse mod det nye lægemiddel og dermed risikoen for terapisvigt [22]. Man skal være opmærksom på den øgede risiko for alvorlige og opportunistiske infektioner ved kombinationsterapi [13] samt den yderligere to-tre gange forøgede risiko for lymfomer ved kombinationsterapi sammenlignet med thiopurinmonoterapi [23]. Særligt hos yngre mænd ses det meget sjældne, men aggressive hepatospleniske T-cellelymfom, som næsten udelukkende opstår hos patienter i kombinationsterapi.

Særlige risikogrupper

Thiopurinbehandling hos patienter med aktuel eller tidligere cancer bør håndteres multidisciplinært. Hos patienter i aktiv behandling og nyopdaget cancer bør behandlingen om muligt seponeres. Hos patienter med tidligere cancer afhænger risikoen for recidiv af cancertypen, men overordnet bør alternative behandlingsmuligheder som 5-ASA, lokalt virkende steroider, vedolizumab eller kirurgi afdækkes, før thiopurinbehandling overvejes [24]. Thiopuriner kan anvendes hos patienter, som er gravide eller ammer, da der ikke er påvist øget risiko af hverken terratogenicitet, abort, præmatur fødsel, lav fødselsvægt eller infektioner hos nyfødte af mødre, som er blevet behandlet med thiopurin under graviditet eller amning [25]. Hos mænd er thiopurin ikke påvist at påvirke sædkvaliteten [26]. Der er sparsomme data på kombinationsbehandling med allopurinol under graviditet og amning, og den nuværende evidens er utilstrækkelig [27]. Hvorvidt en effektiv kombinationsbehandling skal fortsætte under graviditet, bør således bero på en individuel vurdering.

Ophør med thiopurinbehandling

Hos patienter i længerevarende thiopurinbehandling er det vigtigt at tage stilling til ophør med behandlingen, idet risikoen for lymfom stiger med behandlingsvarigheden og alder [16]. Efter ophør oplever 30% relaps inden for to år og over 50% inden for fem år. Idet risikoen for relaps falder med varigheden af remission, anbefaler de europæiske retningslinjer, at behandlingsophør overvejes, når patienten har været i remission i 3-4 år [28]. Hos patienter i kombinationsterapi med thiopurin og infliximab kan ophør af behandling med thiopurin og fortsættelse med infliximab overvejes efter vedvarende remission i mindst et år. Alternativt kan ophør med infliximab og fortsættelse med thiopurin som monoterapi vælges, om end risikoen for tilbagefald er høj, og den nuværende evidens er sparsom [29]. Imidlertid er beslutningen om ophør af thiopurinbehandling kompliceret af den ofte tilbagevendende karakter af tarminflammationen og det heterogene sygdomsforløb hos patienter med IBD. Det er derfor afgørende, at beslutningen beror på en individuel vurdering af den enkelte patient, hvor risikoen ved fortsat behandling balanceres mod risikoen ved relaps. Med i overvejelserne bør indgå risikofaktorer for langsigtede bivirkninger ved fortsat behandling, f.eks. høj alder, mandligt køn og langvarig thiopurinbehandling, samt risikofaktorer for relaps efter ophør, f.eks. tidlig debut, strikturerende sygdom, perianal sygdom og ekstensiv affektion. Eftersom subklinisk aktivitet prædikterer relaps, bør patienten vurderes med calprotectin og ideel endoskopi for at sikre biokemisk og endoskopisk remission forud for ophør [30]. Ved kombinationsterapi bør ophør undgås hos patienter med tidligere antistofdannelse pga. høj risiko for tab af respons. Overvejelser om risici og fordele ved fortsat thiopurinbehandling bør fremlægges tydeligt for patienten, så patientens holdninger kan vægtes i beslutningen om ophør med thiopurinbehandling. Ved relaps efter ophør genvinder tre ud af fire patienter responset ved genbehandling [28].

Konklusion

På trods af et stadigt stigende repertoire af lægemidler til behandling af IBD har thiopuriner i kraft af deres steroidbesparende effekt, rimelige bivirkningsprofil og gunstige pris fortsat en vigtig rolle både som monoterapi og i kombinationsregime med biologiske lægemidler. Behandling med thiopuriner kræver dog indgående viden om screening, monitorering og risikostratificering af patienter. I denne artikel har vi givet et overblik over de vigtigste aspekter ved behandling af IBD-patienter med thiopuriner, som vi håber, vil være til hjælp for kolleger i det daglige arbejde med disse patienter.

Rettelse den 18. oktober 2022: I afsnittet “Før behandlingsstart” er sætningen: “Et dansk studie tyder på, at direkte kombinationsbehandling med allopurinol hos alle patienter med heterozygot fænotype også er en mulighed [10]” rettet til: “Et dansk studie tyder på, at direkte kombinationsbehandling med allopurinol hos alle patienter med homozygot fænotype også er en mulighed [10]”

Korrespondance Johan Burisch. E-mail: johan.burisch@regionh.dk
Antaget 7. december 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 14. marts 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V09210706