Preventing end stage renal disease in diabetic patients

Denne doktordisputats er udført på Steno Diabetes Center fra 1995 til 2004. Den omhandler diabetisk nefropati, som er en af de vigtigste årsager til kronisk nyresvigt i den vestlige verden og en hovedårsag til diabetesrelateret morbiditet og mortalitet. Der er stor variation i den hastighed, hvormed nyrefunktionen tabes hos patienter med diabetisk nefropati. Udforskning af nye risikofaktorer, samt forbedring af de eksisterende behandlingsprincipper, er afgørende for at forstå årsagen til diabetisk nefropati, identificere patienter i høj risiko og ultimativt forhindre udviklingen af nyresvigt og død. Fokus i disputatsen er rettet mod renin-angiotensin-systemet (RAS), som spiller en afgørende rolle for både udvikling og progression af diabetisk nefropati.

Afhandlingen omhandler tre forskellige delområder. Vi har prøvet at belyse mekanismer, der ligger bag den glukosemedierede udvikling og progression i diabetiske senkomplikationer. Vi fandt, at kort tids hyperglykæmi inducerede en moderat stigning i det systemiske blodtryk. Dette fund kan medvirke til at forbinde hæmodynamiske og non-hæmodynamiske faktorers rolle i udvikling og progression af diabetisk nefropati.

Endvidere fokuseres på identifikation af specifikke genetiske risikofaktorer med indflydelse på behandlingseffekt og progression af diabetisk nefropati hos type 1-diabetikere. Vi og andre har demonstreret at en polymorfi i genet, der koder for A ngiotensin C onverting E nzyme (ACE/ID-polymorfien), påvirker behandlingseffekten af ACE-hæmmere, som er den nuværende standardbehandling af diabetisk nefropati. Vores resultater viste også, at ACE/ID-polymorfien måske interagerer med to andre polymorfier i RAS, resulterende i særlig stort tab af nyrefunktion. Som konsekvens af dette kan bestemmelse af genotyper identificere patienter med diabetisk nefropati, som har den højeste risiko for udvikling af nyresvigt.

Formentlig kan tab af nyrefunktionen hos patienter med diabetisk nefropati bremses yderligere med mere effektiv RAS-blokade. Derfor har vi undersøgt, hvorvidt man kan optimere den nuværende behandlingsstrategi, som består af behandling med enten ACE-hæmmer eller angiotensin II-receptor-blokerende stoffer, hvis man kombinerer de to stofgrupper samtidig. Dette behandlingsprincip kaldes dobbeltblo-kade af RAS, fordi både dannelse og virkning af stoffet angiotensin II påvirkes. I tre korttidsstudier studier fandt vi, at dobbeltblokade var mere effektiv end monoterapi, med op til maksimal rekommanderet dosis ACE-hæmmer, hos type 1-diabetikere med nefropati. Der mangler nu langtidsstudier, der undersøger effekten af dobbeltblokade på udviklingen af primære nyreendepunkter, som forekomst af nyresvigt, før man endeligt kan vurdere gevinsten ved dette nye behandlingsprincip.