Primær forebyggelse af fødevareallergi hos børn ved tidlig introduktion af allergene fødevarer

Fødevareallergi er en abnorm immunologisk reaktion, der typisk er immunglobulin (Ig)E-medieret og ofte opstår umiddelbart efter indtagelse af fødevaren. Fødevareallergi kan medføre straksreaktioner fra hud, luftveje, mave-tarm-kanal og kredsløb [1]. De hyppigst udløsende fødevarer er mælk, æg, hvede, soja, peanut, nødder, fisk og skaldyr. Man kan være sensibiliseret for en fødevare, dvs. have forhøjet specifik-IgE (sIgE)-niveau eller positiv priktest, uden at have fødevareallergi. Atopisk disponering og atopisk komorbiditet, særligt eksem, øger risikoen for sensibilisering og fødevareallergi [2].

Studier har vist, at forekomsten af IgE-medieret fødevareallergi hos børn er stigende [3], og der forskes derfor i forebyggelse. Nyere randomiserede studier tyder på, at tidlig introduktion fra 4-6-månedersalderen af visse fødevarer, som f.eks. peanut og æg, kan forebygge udvikling af peanut- og æggeallergi i visse populationer [4] (Figur 1).

Formålet med denne artikel er at gennemgå evidensen fra de nyeste randomiserede studier af tidlig introduktion af fødevarer i småbørns kost, særligt peanut og æg, med fokus på, om fundene er overførbare til en dansk population. Disse studier omfatter et med peanut [5, 6], fem med æg [7-11] og et med flere fødevarer [12] (Tabel 1).

RESULTATER FRA STUDIERNE

Peanut

I Learning Early About Peanut Allergy (LEAP) inkluderede man 640 højrisikobørn, der var i alderen 4-11 måneder og havde moderat-svært eksem og/eller æggeallergi. De blev randomiseret til enten minimum 6 g peanutprotein/uge, eller en peanutfri diæt til de fyldte fem år [5]. LEAP indeholdt to randomiserede studier med børn hhv. med og uden positiv priktest for peanut ved randomisering. Det primære outcome, peanutallergi ved femårsalderen påvist ved en dobbeltblind placebokontrolleret fødevareprovokation, var signifikant reduceret i den aktive gruppe: 3,2% vs. 17,2%. En signifikant effekt blev også set på sensibilisering (sIgE-måling og/eller priktest) (Tabel 2). LEAP-ON er en opfølgning på LEAP, hvor 556 af børnene ved seksårsalderen blev undersøgt for peanutallergi efter 12 måneder uden peanut i begge studiearme [6]. Den positive effekt af tidlig introduktion af peanut var fortsat signifikant: 4,8% vs. 18,6%.

Æg

I Prevention of Egg Allergy with Tiny Amount Intake (PETIT) inkluderede man 121 japanske børn, der havde eksem og blev randomiseret til varmebehandlet æggeprotein eller placebo. Børnene, der var randomiseret til æggeprotein, fik 25 mg æggeprotein/dag fra 6-9-månedersalderen efterfulgt af 125 mg/dag fra 9-12-månedersalderen, og alle børn fik intensiv eksembehandling [11]. Der var signifikant forskel i det primære outcome, æggeallergi, ved etårsalderen påvist ved åben fødevareprovokation med varmebehandlet æggepulver: 8% vs. 38%.Signifikante forskelle forekom også for sIgE, sIgG1, sIgG4 og sIgA for æggehvide og ovomucoid.

I Starting Time of Egg Protein (STEP)inkluderede man 820 raske australske børn, der var i alderen 4-6 måneder og født af mødre med atopi. Børnene blev randomiserede til 0,4 g æggeprotein/dag (pasteuriseret, råt æggepulver) eller placebo indtil timånedersalderen [8]. Pga. allergiske reaktioner udgik 6,1% af børnene fra æggegruppen. Det primære outcome, kombinationen af æggeallergi ved etårsalderen påvist ved åben fødevareprovokation med rå æg og sensibilisering ved priktest, viste en nonsignifikant forskel (7,0% vs. 10,3% i aktiv- vs. placebogruppen), der i pr. protokol-analysen blev signifikant. Blandt børn med positivt provokationsresultat tålte 92% varmebehandlet æg. Der var ikke forskel i sensibilisering for æg ved etårsalderen.

I Solids Timing for Allergy Research (STAR)randomiserede man 86 australske fire måneder gamle børn med moderat-svært eksem til 0,9 g æggeprotein/dag (pasteuriseret, råt æggepulver) eller placebo i fire måneder [9]. Varmebehandlet æg blev introduceret i begge grupper fra ottemånedersalderen. I æggegruppen fik 31% en allergisk reaktion af æggepulveret i første uge af interventionen og udgik. Det primære outcome, æggeallergi ved etårsalderen påvist ved åben fødevareprovokation med pasteuriseret, råt æg og priktest, viste en nonsignifikant tendens mod mindre allergi i aktivgruppen: 33% vs. 51%. Der var ingen forskel i allergi for kogt æg eller eksemsværhedsgrad.

I Beating Egg Allergy Trial (BEAT),et australsk studie med 319 børn, der var i alderen 4-6 måneder og havde mindst én førstegradsslægtning med atopi og ved priktest med æggehvide havde en reaktion < 2 mm, blev børnene randomiseret til 350 mg æggeprotein/dag (pasteuriseret, råt æggepulver) eller placebo ved introduktion af overgangskost [13]. Begge grupper overgik til normal æggeholdig kost fra ottemånedersalderen. Det primære outcome, sensibilisering for æggehvide ved etårsalderen (priktest ≥ 3 mm), var signifikant reduceret i den aktive gruppe: 10,7% vs. 20,5%.De fleste sekundære endpoints inkl. allergi for æg ved fødevareprovokation med let varmebehandlet æg (røræg) ved etårsalderen viste ikke forskelle.

Hen’s Egg Allergy Prevention (HEAP)er et populationsbaseret studie, hvor 383 uselekterede tyske børn, der var i alderen 4-6 måneder og ikke havde forhøjet sIgE for æg, blev randomiseret til 2,5 g æggeprotein tre gange/uge (æggehvidepulver) eller placebo indtil etårsalderen [10]. Der var ikke forskel i det primære outcome, sensibilisering for æg ved etårsalderen: 5,6% vs. 2,6%, og ingen forskel i æggeallergi ved etårsalderen.

Flere fødevarer

I Enquiring About Tolerance (EAT) et populationsbaseret studie fra Storbritannien inkluderende man 1.303 tre måneder gamle, brysternærede børn, der blev randomiseret til 2 g protein to gange/uge af mælk, hvede, peanut, hvid fisk, kogt æg og sesam eller udelukkende modermælk til seksmånedersalderen [12]. Det primære outcome, fødevareallergi i alderen 1-3 år for mindst en af fødevarerne påvist ved fødevareprovokation, nåede ikke signifikans i intention to treat-analysen, men var signifikant i pr. protokol-analysen, hvor forekomsten af ægge- og peanutallergi også var signifikant lavere. En subgruppeanalyse i EAT blandt højrisikobørn defineret som børn med eksem eller fødevaresensibilisering ved randomisering var signifikant på det primære outcome [14].

DISKUSSION

Disse interventionsstudier viser, at konceptet med tidlig introduktion af fødevarer i småbørns kost til forebyggelse af fødevareallergi kan påvirke incidensen af allergi for peanut og æg, men at responset er allergenspecifikt [15] og afhænger af processering, mængde, alder ved introduktion, samtidig amning, kostvaner, generel eksponering samt population. Studierne viser dog også, at det er svært at ændre spædbørns kost, da f.eks. halvdelen af æggepulverdoserne blev glemt i mere end to måneder i STEP, og det kun var 42% i EAT, der fulgte pr. protokol-introduktionen for alle seks fødevarer [16].

Forskelle i studiedesign

I de fleste studier inkluderede man børn i høj [5, 6, 9, 11] eller moderat risiko [8, 13], mens man kun i HEAP [10] og EAT [12] undersøgte uselekterede populationer, hvilket har betydning for både effekt og risiko for anafylaksi under interventionen. I de studier, hvor der var effekt af interventionen, var effekten den samme uafhængigt af allergirisiko. I både PETIT (højrisiko) og EAT (uselekteret) fandt man en positiv effekt ved tidlig introduktion af velkogt æg (10-15 min), hvilket ikke var tilfældet i HEAP, STEP, STAR og BEAT, hvor man anvendte rå pasteuriseret æg. I LEAP (højrisiko) og EAT (uselekteret), hvor man dog i begge anvendte åbne design, fandt man effekt ved tidlig introduktion af peanut. I EAT var effekten af æg og peanut dog kun signifikant i pr. protokol-analysen, men det er svært at vurdere effekten af introduktion af enkeltstående fødevarer i studiet, der ikke var signifikant på primære outcome (allergi for mindst en af de seks introducerede fødevarer).

I studierne med æg anvendte man forskellig processering, hvilket har betydning, da allergeniciteten af æg mindskes med stigende processeringsgrad. I de fleste studier med rå æg havde børnene flere allergiske reaktioner undervejs, og der var ikke effekt, hvorimod der ikke var anafylaksi i hverken EAT [12] eller PETIT [11], hvor man anvendte velkogt æg. Det er derfor muligt, at intervention med kogt æg har potentiale til toleransudvikling samtidig med, at den kan give mindre risiko for allergiske reaktioner. En begrænsning ved EAT er, at kun 43% af børnene indgik i pr. protokol-analysen for æg. PETIT er begrænset af forskelle i sensibilisering for æg inden interventionen og blev afsluttet før planlagt pga. positiv effekt i interimanalysen. I både EAT og PETIT evaluerede man outcome ved fødevareprovokation med kogt æg, hvorimod effekten på allergi er svær at vurdere i BEAT [13], hvor man tidligt i studiet ekskluderede børn, som reagerede på interventionen.

Dosisforskelle var mest markante på tværs af æggestudierne med doser, der spændte fra 175 mg kogt protein/uge (svarende til 1/20 æg) i PETIT til 7,5 g rå protein/uge (svarende til to æg) i HEAP, hvor det afgørende for effekt synes at være varmebehandling. I LEAP gav man 6 g peanutprotein/uge (svarende til tre teskefulde peanutbutter), mens man i EAT gav fire gram/uge (svarende til to teskefulde), og i begge studier opnåedes mindre peanutallergi. Ydermere illustrerede LEAP-ON-studiet, at der stadig var effekt efter et års undgåelse af peanut [6].

Alder for introduktion var 4-6 måneder i alle studierne med æg og 4-11 måneder i studierne med peanut. I EAT introducerede man peanut ved 4-6-månedersalderen, mens kun ca. 8% fik introduceret peanut før seksmånedersalderen i LEAP.

Andre fødevarer end æg og peanut

I EAT (mælk, hvede, peanut, fisk, kogt æg og sesam) var der kun effekt på æg og peanut, hvilket svarer til resultatet af et systematisk review og en metaanalyse af observationelle og randomiserede studier af tidlig introduktion af æg, peanut, mælk, fisk og hvede [17]. Et randomiseret norsk studie PreventADALL af samtidig tidlig introduktion af æg, mælk, hvede og peanut blandt 2.500 børn uden allergirisiko afventes [18]. Det er svært at tolke studier med multiple fødevarer, da kostens bestanddele, særligt fedtindholdet, spiller en rolle for optag [19]. Der foreligger ingen studier om tidlig introduktion af soja, skaldyr eller trænødder.

Er fundene overførbare til den danske population?

Det er afgørende om genetik, kostvaner og generel eksponering er sammenlignelige mellem de lande, hvor studierne er udført, og Danmark. LEAP og EAT fra Storbritannien har vist gode resultater for forebyggelse af peanutallergi, men der mangler studier fra andre lande, hvor eksponeringen er lavere. Indtaget af peanut og dermed baggrundseksponering for peanut og peanutallergi er meget større i Storbritannien, USA og Australien end i Danmark. Yderligere indgik der især i LEAP en betydeligt selekteret højrisikogruppe med høj indtagelse af peanut og høj forekomst af peanutallergi. Der mangler fortsat data til at fastslå målgruppe, dosis og alder ved introduktion.

Populationerne i EAT og BEAT er sammenlignelige med danske populationer mht. eksponering for æg og forekomst af æggeallergi [20]. EAT og PETIT viser, at introduktion af kogt æg i små mængder til spædbørn er sikkert og har potentiale til forebyggelse af allergiudvikling. I EU-projektet iFAAM [19] konkluderer man tilsvarende, at kogt æg kan introduceres i 4-6-månedersalderen, hvis barnet udviklingsmæssigt er parat til det.

Der er intet, der tyder på, at sen introduktion af potentielt allergifremkaldende fødevarer mindsker risikoen for allergi, og de gennemgåede studier tyder på, at der er en gavnlig effekt af introduktion af visse fødevarer fra 4-6-månedersalderen. Før der foreligger flere data, må de aktuelle kostråd dog fastholdes. I Danmark er der ingen kostrestriktion til raske børn fra 4-6-månedersalderen, og Sundhedsstyrelsen anbefaler, at alle spædbørn bør være i gang med overgangskosten i seksmånedersalderen. Der er ikke evidens for, at gravide og ammende kvinder skal undgå særlige fødevarer for at forebygge fødevareallergi hos deres børn.

KONKLUSION

Udenlandske studier har vist, at tidlig introduktion af peanut og velkogt æg som del af overgangskosten fra 4-6-månedersalderen kan forebygge allergi over for disse fødevarer. Det er uafklaret, om resultaterne kan overføres til danske forhold, og om tidlig introduktion af andre fødevarer har tilsvarende effekt. Det vil kræve flere studier at fastlægge målgruppe, dosis, processeringsgrad af fødevaren, alder ved introduktion og effekt på længere sigt. Ligeledes er der praktiske og sociale udfordringer, som skal vurderes i forbindelse med en gennemgribende ændring af kostråd til småbørnsfamilier, før generelle råd om tidlig introduktion af udvalgte fødevarer kan anbefales som allergiforebyggelse i Danmark. Det er væsentligt at pointere, at alle børn med symptomer på fødevareallergi bør udredes herfor.

KORRESPONDANCE: Bo Chawes. E-mail: chawes@copsac.com
ANTAGET: 9. december 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 1. februar 2021
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
REFERENCER: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk