Primær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser med acetylsalicylsyre hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Den nationale forekomst af type 2-diabetes var ca. 235.000 i 2017 og anslås at stige til ca. 430.000 i 2030 [1, 2]. Type 2-diabetes er en stærk risikofaktor for udvikling af kardiovaskulær sygdom, og størstedelen af overdødeligheden i denne patientpopulation tilskrives ligeledes kardiovaskulær sygdom [3, 4]. Derudover er flere fibrinolytiske og hæmostatiske abnormaliteter, herunder øget trombocytomsætning og -aggregation, påvist hos patienter med diabetes [5]. Acetylsalicylsyre (ASA) hæmmer irreversibelt enzymet cyclooxygenase-1, hvilket reducerer tromboxan-A₂-produktionen og dermed mindsker trombocytaktivering og -aggregation. Formålet med denne artikel er at gennemgå den nyeste evidensbaserede viden og de seneste retningslinjer om effekten og sikkerheden ved anvendelse af ASA som primær forebyggelse hos patienter, der har type 2-diabetes uden kendt kardiovaskulær sygdom.

SEKUNDÆR FOREBYGGELSE
MED ACETYLSALICYLSYRE

ASA’s gavnlige effekt som sekundært forebyggende lægemiddel til patienter med kardiovaskulær sygdom er entydig. De første randomiserede studier, hvor man undersøgte effekten af ASA til patienter med akut koronart syndrom, viste op mod 50% reduktion i risikoen for både nyt myokardieinfarkt og dødelighed [6, 7]. I Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaborations metaanalyse af 16 randomiserede studier fandt man signifikante reduktioner i den årlige risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, apopleksi eller vaskulær død; 6,7% i ASA-gruppen versus 8,2% i kontrolgruppen; p < 0,001) og total dødelighed [8]. Desuden sås der signifikante fald i risikoen for alvorlig koronar hændelse hhv. iskæmisk apopleksi. Forekomsten af større gastrointestinal eller anden ekstrakraniel blødning (ASA-gruppen 0,25% pr. år versus kontrolgruppen 0,06% pr. år; p < 0,001) samt hæmoragisk cerebralt infarkt (ASA-gruppen 0,16% pr. år versus kontrolgruppen 0,08% pr. år; p = 0,07) var højere i ASA-gruppen end i kontrolgruppen.

PRIMÆR FOREBYGGELSE MED ACETYLSALICYLSYRE

ATT-gruppen analyserede også seks primære præventive studier, hvor nettoeffekten af ASA var knap så entydig som for sekundærprævention [8]. Der blev således observeret en 12% relativ reduktion af risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser (ASA-gruppen 0,51% pr. år versus kontrolgruppen 0,57% pr. år; p < 0,001), men ingen effekt på vaskulær dødelighed eller apopleksi, og resultatet var alene drevet af en reduktion i risikoen for myokardieinfarkt. Den totale dødelighed var ens i de to grupper. ASA var forbundet med en signifikant øget risiko for større gastrointestinal eller anden ekstrakraniel blødning (ASA-gruppen 0,10% pr. år versus kontrolgruppen 0,07% pr. år; p < 0,001) og en grænsesignifikant øget risiko for hæmoragisk infarkt (ASA-gruppen 0,04% pr. år versus kontrolgruppen 0,03% pr. år; p = 0,05).

I ATT-metaanalysen fandt man ikke interaktion mellem effekten af ASA og diabetes mellitus [8]. Ingen af de inkluderede studier havde dog specifikt til formål at evaluere patienter med diabetes. Da patienter med diabetes mellitus har en omtrent dobbelt så stor risiko for kardiovaskulære hændelser som patienter uden diabetes [9], er der fortsat interesse for forebyggende strategier.

RANDOMISEREDE KLINISKE STUDIER

Der er til dato rapporteret resultater fra tre randomiserede kliniske studier, hvor man specifikt har undersøgt effekten af primær præventiv lavdosis-ASA til patienter med diabetes [10-12]. Karakteristika for hver af studierne ses i Tabel 1. Risikoen for det primære endepunkt hhv. gastrointestinal blødning er sammenfattet i Figur 1 og Figur 2.

Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes

I Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD)-studiet inkluderede man patienter med type 1- eller type 2-diabetes og asymptomatisk perifer arteriesygdom defineret som ankel-brakialt indeks ≤ 0,99 [10]. Da ingen patienter havde symptomatisk kardiovaskulær sygdom, kategoriseres studiet traditionelt som primærpræventivt, om end dette kan diskuteres pga. kravet om et nedsat ankel-brakialt indeks. I alt blev 638 patienter randomiseret til 100 mg ASA dagligt, og 638 patienter blev randomiseret til placebo. Man undersøgte to primære endepunkter: 1) død som følge af koronarsygdom eller apopleksi, ikkefatalt myokardieinfarkt eller apopleksi eller amputation over ankelniveau pga. kritisk underekstremitetsiskæmi og 2) død som følge af koronarsygdom eller apopleksi. Efter en medianbehandlingstid på 6,7 år fandt man ingen forskel mellem de to grupper i det første primære endepunkt (ASA-gruppen 18,2% versus placebogruppen 18,3%; p = 0,86) eller i død som følge af koronarsygdom eller apopleksi (ASA-gruppen 6,7% versus placebogruppen 5,5%; p = 0,36). Der var heller ikke forskel i total dødelighed (ASA-gruppen 14,7% versus placebogruppen 15,8%; p = 0,63). Risikoen for gastrointestinal blødning (ASA-gruppen 4,4% versus placebogruppen 4,9%; p = 0,69) hhv. gastrointestinale symptomer (ASA-gruppen 11,4% versus placebogruppen 14,7%; p = 0,08) var ikke forhøjet i ASA-gruppen.

Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes

I Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD)-studiet randomiserede man patienter, der havde type 2-diabetes uden manifest kardiovaskulær sygdom til 81 eller 100 mg ASA dagligt (n = 1.262) eller ikke-ASA (n = 1.277) [11]. Studiet var åbent, hvorfor der ikke var en placebogruppe, men endepunktsklassifikationen foregik blindet. Det primære endepunkt var enhver aterosklerotisk kardiovaskulær hændelse. Medianopfølgningstiden var 4,4 år. Der var ikke signifikant forskel i risikoen for kardiovaskulære hændelser mellem studiegrupperne (ASA-gruppen 5,4% versus ikke-ASA-gruppen 6,7%; p = 0,16), men ASA mindskede risikoen for død som følge af fatal koronarsygdom eller cerebrovaskulær sygdom (ASA-gruppen 0,08% versus ikke-ASA-gruppen 0,8%; p = 0,004). Sidstnævnte var dog baseret på meget få hændelser, og der var ikke forskel i den totale dødelighed (ASA-gruppen 2,7% versus ikke-ASA-gruppen 3,0%; p = 0,67). Andelen af patienter med gastrointestinal blødning eller andre gastrointestinale bivirkninger var numerisk højere i ASA-gruppen end i ikke-ASA-gruppen. Ved per protocol-analyse efter ti års opfølgning fandt man fortsat ingen forskel i aterosklerotiske hændelser (ASA-gruppen 15,2% versus ikke-ASA-gruppen 14,2%; p = 0,20), men signifikant flere patienter i ASA-gruppen havde oplevet gastrointestinal blødning (ASA-gruppen 2,0% versus ikke-ASA-gruppen 0,9%; p = 0,03) [13].

A Study of Cardiovascular Events in Diabetes

Både POPADAD og JPAD blev udført med relativt små studiepopulationer og få hændelser. Der var derfor begrænset styrke til at detektere forskelle mellem behandlingsarmene. I A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) blev patienter, der havde type 1- eller type 2-diabetes (94,1% med type 2-diabetes) uden manifest kardiovaskulær sygdom randomiseret til enten 100 mg ASA-enterotablet dagligt (n = 7.740) eller placebo (n = 7.740) [12]. Ved inklusion fik 75% af patienterne statin, og 62% havde kendt hypertension. Kun 8% var aktive rygere, og ligeledes havde kun 8% af de inkluderede patienter en estimeret glomerulær filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m². Det primære endepunkt var alvorlige kardiovaskulære hændelser, defineret som ikkefatalt myokardieinfarkt, ikkefatal apopleksi, transitorisk iskæmisk attak eller vaskulær død (efter eksklusion af intrakraniel blødning). Det primære sikkerhedsendepunkt var større blødning (intrakraniel, synstruende, gastrointestinal eller anden alvorlig blødning). Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 7,4 år var risikoen for en alvorlig kardiovaskulær hændelse signifikant reduceret i ASA-gruppen (ASA-gruppen 8,5% versus placebogruppen 9,6%; p = 0,01). Risikoreduktionen blev opnået på bekostning af en øget sandsynlighed for større blødning (ASA-gruppen 4,1% versus placebogruppen 3,2%; p = 0,003), særligt gastrointestinal blødning. Number needed to treat (n = 91) og number needed to harm (n = 112) var af samme størrelsesorden. Som et sekundært endepunkt blev risikoen for gastrointestinal cancer opgjort uden fund af forskel mellem grupperne (ASA-gruppen 2,0% versus placebogruppen 2,0%). ASA påvirkede heller ikke risikoen for vaskulær død (ASA-gruppen 2,5% versus placebogruppen 2,8%) eller total død (ASA-gruppen 9,7% versus placebogruppen 10,2%).

ACETYLSALICYLSYRERESISTENS

Et betydeligt antal patienter oplever nye kardiovaskulære hændelser under igangværende ASA-behandling [14], hvilket har været fokus for kliniske studier såvel som laboratorieundersøgelser. Hæmningen af trombocytfunktionen under behandling er variabel, især mod slutningen af det vanlige doseringsinterval på 24 timer [15, 16]. Et suboptimalt biokemisk ASA-respons er endvidere forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser [17]. Risikoen synes at være særligt udtalt hos overvægtige patienter og hos patienter med diabetes [5]. Endelig kan administrationstypen være af betydning. Eksempelvis absorberes ASA i enterotabletform muligvis dårligere end ASA i almindelig tabletform [18]. Det er imidlertid værd at bemærke, at man i ASA-gruppen i ASCEND fandt en 12% relativ reduktion i risikoen for alvorlige vaskulære hændelser, hvilket svarer til den observerede risikoreduktion for primærforebyggelse i ATT-metaanalysen [8, 12]. Dette taler imod en klinisk betydende effekt af ASA-resistens blandt farmakologisk velbehandlede diabetespatienter.

GUIDELINES

Flere nationale og internationale selskaber har udarbejdet retningslinjer for anvendelse af ASA som primærprævention hos patienter med diabetes [19-26]. Udvalgte rekommandationer er opsummeret i Tabel 2. Der er enighed om ikke at anbefale generel primærprævention til alle patienter med diabetes. I danske og europæiske retningslinjer er der en relativt restriktiv tilgang [19-22]. I amerikanske retningslinjer har man tidligere anbefalet ASA til primærforebyggelse af kardiovaskulær sygdom hos patienter med ≥ 10% tiårsrisiko for kardiovaskulær sygdom uafhængigt af diabetesstatus [23, 25]. Tillige foreslog man i American Heart Association/American Diabetes Association i 2015 mulig anvendelse af ASA til diabetespatienter med 5-10% tiårsrisiko for kardiovaskulær sygdom [23]. I US Preventive Services Task Force tilslutter man sig i store træk dette, men differentierer mellem forskellige aldersgrupper og tager den potentielle reduktion af kolorektalcancer med i betragtning [25]. Grundet nye data anbefaler man i de netop publicerede retningslinjer fra American College of Cardiology/American Heart Association også en mere restriktiv strategi uden at differentiere mellem patienter med og patienter uden diabetes [26]. Under alle omstændigheder forudsætter behandlingsinitiering lav blødningsrisiko. Risikofaktorer for blødning er bl.a. alder > 70 år, trombocytopeni, koagulopati, kronisk nyreinsufficiens og anvendelse af lægemidler som glukokortikoider, nonsteroide antiinflammatorika og antikoagulantia [26].

DISKUSSION OG KONKLUSION

ASA reducerer risikoen for nye iskæmiske hændelser og død hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom, men rollen i primærforebyggelse, selv hos højrisikopopulationer som patienter med type 2-diabetes, er usikker [8]. I ASCEND-studiet med > 15.000 patienter mødte man det primære endepunkt, alvorlige vaskulære hændelser, men på bekostning af en øget blødningsrisiko med samlet neutral effekt på dødeligheden [12]. Dertil kommer, at myokardieinfarkter i dag detekteres med langt højere sensitivitet end tidligere, hvorfor mange relativt små infarkter kan have spillet en rolle for det primære endepunkt [27]. På den anden side kan gastrointestinal blødning muligvis forebygges med anvendelse af protonpumpehæmmere [28]. Resultaterne forstærker de nuværende nationale anbefalinger om at forbeholde primærpræventiv ASA til patienter, som har type 2-diabetes og er i særligt høj risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom [19, 20]. Patienter, som har den højeste risiko for iskæmiske hændelser og således den potentielt største absolutte risikoreduktion, er typisk også dem med den mest udtalte blødningsrisiko [8]. Beslutningen om at påbegynde ASA-behandling bør derfor bero på en individuel afvejning af fordele og ulemper. Ligeledes bør man i lyset af den nye evidens overveje, om en allerede initieret ASA-behandling kan seponeres ved manglende eller svag indikation foruden blødningsepisoder eller andre bivirkninger [29]. Den optimale metode til risikostratificering er p.t. ukendt, men billeddiagnostik som f.eks. hjerte-CT kan potentielt få en væsentlig rolle i fremtiden [30].

Korrespondance: Manan Pareek. E-mail: mananpareek@dadlnet.dk

Antaget: 9. august 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. oktober 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk