Probiotisk terapi: virkningsmekanismer og indikationer ved sygdomme i gastrointestinalkanalen hos voksne

Probiotika er levende mikroorganismer med potentiel gavnlig effekt på helbredet via regulering af kroppens mikroflora. Litteraturen om probiotika er omfattende. I klinikken er det en behandlingsform, som på nuværende tidspunkt anvendes i beskedent omfang. Vi giver med udgangspunkt i en litteraturgennemgang en oversigt over mulige virkningsmekanismer, som kan forklare effekterne af probiotisk terapi. Desuden gives der en oversigt over klinisk kontrollerede studier, hvor effekten af probiotika til forebyggelse og behandling af sygdomme i mave-tarm-kanalen hos voksne er undersøgt.

En foreslået definition af probiotisk behandling er: »A preparation of, or a product containing viable, defined microorganisms in sufficient numbers, which alter the microflora (by implantation or colonization) in a compartment of the host and by that exert beneficial health effect in this host.« [1].

Anvendelsen af probiotisk terapi i den kliniske dagligdag er endnu i sin vorden, men det er en behandlingsform, der formodes at vinde større indpas i fremtiden. I klinisk kontrollerede undersøgelser har man vist gavnlig effekt af probiotisk terapi ved forebyggelse og behandling af flere sygdomme, og yderligere behandlingsindikationer undersøges fortsat.

Vi giver på baggrund af litteraturgennemgang en oversigt over mulige virkningsmekanismer, som kan forklare behandlingseffekterne ved probiotisk terapi. I en nyere oversigtsartikel gennemgås, hvorledes probiotika kan anvendes hos børn [2]. Vi har således valgt at fokusere på probiotisk terapi til behandling og forebyggelse af sygdomme i gastrointestinalkanalen hos voksne.

Metode

Litteratur er fundet ved søgning i MEDLINE/Pubmed og i Cochrane-databasen.

Generelt om probiotika

En stor del af de probiotiske bakterier er mælkesyrebakterier, det vil sige bakterier, som forgærer glukose og derved danner mælkesyre. Der er tale om grampositive stave eller kokker, som findes vidt udbredte i naturen, og mange er en naturlig del af floraen i gastrointestinalkanalen hos mennesker og dyr. Herudover tilhører gærarten Saccharomyces gruppen af probiotika [3]. Probiotika tåler lave pH-værdier i ventriklen og påvirkes ikke af galdesalte. Sandsynligvis er evne til kortvarig kolonisering af mave-tarm-kanalen en forudsætning for effekt [1].

Eksempler på hyppigt anvendte probiotika ses i Figur 1 . Probiotiske bakterier kan indtages som tabletter, og vanlig- vis doseres der 109 -1010 bakterier dagligt [3]. Desuden findes bakterierne i lavere koncentration i en række fødevarer - for eksempel i visse surmælksprodukter. Den optimale koncentration med henblik på gavnlig effekt er ikke fastslået, ej heller er det fastslået, om der foreligger øget respons ved øget dosis.

Virkningsmekanismer

Nedenfor opsummeres virkningsmekanismer, som primært er verificerede ved in vitro- og dyreforsøg. Disse virkningsmekanismer menes at have betydning for effekten af probiotisk terapi.

Øget sekretion af mucin

Glykoproteiner/muciner dannes og secerneres fra tarmens epitelceller, og deres evne til at binde patogene bakterier er en vigtig forsvarsmekanisme. In vitro hæmmer L. rhamnosus og L. plantarum bindingen af enteropatogen E. coli grundet øget ekspression af muciner på genniveau [4].

Produktion af patogeninhibitoriske stoffer
Mælkesyre

Produktionen af eddike- eller mælkesyre samt eventuelt H2 O2 og den deraf følgende lave pH-værdi virker i sig selv antimikrobielt [5].

Bakteriociner

Visse mælkesyrebakterier producerer bakteriociner, proteiner som virker baktericidt på andre grampositive bakterier via dannelse af porer, påvirkning af ionkanaler eller modulering af enzymaktivitet i målcellerne. Et klassifikationssystem inddeler bakteriocinerne i gruppe I, IIA - IID og III efter peptidopbygning, størrelse og spektrum [5, 6]. Visse stammer af L. reuteri producerer in vitro-reuterin, et lavmolekylært stof, der hæmmer væksten af en del gramnegative og -positive bakterier og derfor har et bredere spektrum end bakteriociner [5].

Hæmning på receptorniveau

I flere studier har man påvist, at probiotika hæmmer patogene bakteriers binding til tarmepitelet via blokering af specifikke receptorer. Dermed reduceres kolonisering og skadelige enteropatogene effekter [7, 8]. In vitro synes effekten at være dosisafhængig [7].

Hæmmet virkning af toksiner

I forsøg med rotter er det vist, at indgift af S. boulardii og S. cerevisiae kan mindske de degenerative og nekrotiske forandringer i tarmepitelet, som ses efter infektion med Vibrio cholerae. Virkningen tilskrives dels, at koleratoksinet bindes til gærcellens overflade og dermed neutraliseres [9], dels at S. boulardii producerer et protein, som via receptorbinding hæmmer adenylatcyklasen og dannelsen af cyklisk adenosin 3',5'-cyklisk monofosfat (AMP) [10].

Immunmodulerende effekt
Humoralt respons/produktion af antistoffer

Det er påvist, at syntesen af IgA øges hos både forsøgsdyr og mennesker efter indtag af probiotika. Peroral administration af levende L. caseri i forbindelse med akut rotavirusdiaré hos spædbørn giver signifikant øget antistofproduktion målt som forekomst af cirkulerende IgG-, IgA- og IgM-producerende celler i blodet i den akutte sygdomsfase. Endvidere ses der hos gruppen, der er behandlet med Lactobacillus, hyppigere forekomst af specifikt IgA rettet mod rotavirus i rekonvalescensfasen end hos en placebogruppe [11]. Også B. breve øger IgA-produktionen hos spædbørn, der har været udsat for rotavirus [12].

Cellulær immunitet - cytokinproduktion og fagocytose

I dyreforsøg ses ændret produktion af cytokiner (TNFα , IL1, IL2, IL6, IL5, IL12, IFNα eller IFNγ ) samt nitrogenoxid (NO) efter stimulation af makrofager, T-celler eller lymfatisk væv med forskellige probiotiske stammer [13, 14]. De forskellige probiotik a giver et specifikt respons. Da visse cytokiner forbindes med toleranceudvikling, mens andre aktiverer og øger immunogeniciteten, giver dette teoretisk mulighed for at målrette det immunologiske respons efter valg af probiotikum [13, 15]. Endvidere har immunologiske forhold hos værten betydning, således kan probiotika nedregulere immunresponset hos personer med hypersensitivitet (eksempelvis ved atopisk dermatit), hvorimod der ses immunstimulation hos raske [15].

Det er ikke med sikkerhed fastslået, hvorledes den probiotiske bakterie påvirker det immunologiske respons. Såvel ekstrakter fra den probiotiske bakteries cellevæg som cytoplasmaet er effektive i aktiveringen af immunsystemet [14]. Resultater fra studier hos børn med atopisk dermatit viser, at visse probiotika måske kan påvirke immunresponset ved at ændre antigeners struktur. Hos patienter med atopisk dermatit og komælksallergi øger casein produktionen af IL4. I modsætning hertil kan L. rhamnosus hydrolysere casein, hvorefter patienterne producerer mindre IL4 [15].

L. rhamnosus [16] og B. lactis [17] tilført et mælkeprodukt giver hos midaldrende og ældre, raske frivillige øget aktivitet af natural killer (NK)-leukocytter og øget antal fagocyterende polymorfkernede leukocytter målt i perifert blod. Hvorledes dette sker, er ikke fastslået. Måske kan bakteriernes cellevægge stimulere monocytter til produktion af IL12 og IL18, cytokiner som vides at kunne øge aktiviteten af blandt andet NK-celler [17].

Indikation for anvendelse af probiotika ved sygdomme i gastrointestinalkanalen

Inflammation ledsages af ubalance i tarmens mikroflora og øget permeabilitet af tarmens slimhinde. Oral behandling med probiotika formodes at normalisere mikrofloraen, bedre den immunologiske barriere og mindske inflammationen. Probiotika kan således teoretisk anvendes i situationer med defekt mucosabarriere herunder inflammatoriske og infektiøse tilstande [15].

I hovedparten af de kliniske undersøgelser har man da også fokus på infektiøs diarésygdom og antibiotikaassocieret diaré. Tabel 1 er en oversigt over klinisk kontrollerede undersøgelser og metaanalyser, hvor effekten af probiotika til forebyggelse eller behandling af sygdomme i gastrointestinalkanalen hos voksne er undersøgt. Ofte konkluderes det i studierne, at den nøjagtige virkningsmekanisme bag en eventuelt observeret gavnlig effekt er ukendt.

Nedenfor kommenteres undersøgelserne kort.

Forebyggelse af antibiotikaassocieret diaré

Denne form for diaré opstår formodentlig på baggrund af ubalance i tarmfloraen med efterfølgende opportunistisk vækst af bl.a. Clostridium difficile. I en metaanalyse findes S. boulardii og Lactobacillus at være mere effektive i forebyggelse af antibiotikaassocieret diaré end placebo på baggrund af ni randomiserede studier [18].

Behandling af clostridium difficile-relateret diaré

En randomiseret, dobbeltblind undersøgelse viser lovende resultater ved anvendelse af S. boulardii i behandlingen af patienter med recidiverende Clostridium difficile- diaré. Det er dog uklart, hvilke patienter der specielt kan profitere af behandlingen (let/svær sygdom/pseudomembranøs kolit), hvor længe der skal behandles, og hvorledes den ledsagende antibiotiske behandling skal administreres (præparatvalg, dosis og behandlingsvarighed) [19].

Forebyggelse af rejsediaré

I fire dobbeltblinde, kontrollerede studier har man undersøgt, hvorvidt probiotika beskytter mod rejsediaré. Resultaterne af tre studier tyder på profylaktiske effekt og reduceret forekomst af diaré hos de rejsende i behandlingsgruppen, hvorimod man i et studie ikke finder signifikante forskelle [20-23].

Inflammatorisk tarmsygdom

Hos IL-10-deficiente mus udvikles der en tilstand, der er sammenlignelig med colitis ulcerosa, såfremt de udsættes for bakteriel flora. Hos disse mus kan tilførsel af L. salvarius mindske graden af inflammation i tarmen og mindske prævalensen af coloncancer [37].

Resultaterne af to kliniske undersøgelser viser, at indtag af E. coli (Nissle-stammen) vedligeholder remission hos patienter med colitis ulcerosa på linje med mesalazin [24, 25]. Hos patienter med mb. Crohn er behandling med probiotika sparsomt belyst [26-28].

Behandling med en blanding af flere probiotika (forudgået af antibiotisk behandling med henblik på remission) giver reduktion i de proinflammatoriske cytokiner og øget IL-10-syntese i biopsier fra pouchen samt færre kliniske tilbagefald hos patienter med pouchitis [38]. Hos patienter med kronisk pouchitis giver behandling med en blanding af flere probiotiske stammer signifikant reduceret recidiv af pouchitis sammenlignet med en kontrolgruppe ved observation over ni måneder [29].

Helicobacter pylori og ulcussygdom

In vitro bindes L. reuteri og Helicobacter pylori til samme receptor, og Lactobacillus kan måske ved kompetitiv hæmning på receptorniveau mindske binding og kolonisering af Helicobacter [8]. Resultaterne af randomiserede undersøgelser tyder på, at probiotisk behandling kan øge eradikationsraten af Helicobacter pylori i kombination med antibiotikabehandling [30-32].

Colon irritabile

L. plantarum har gavnlig effekt på afføringshyppighed og subjektive gener i tre af fire randomiserede studier [33-36]. Der findes ikke effekt af L. GG.

Data for behandling af obstipation, cancer coli, bakteriel overvækst, strålingsinduceret diaré samt pancreatitis acuta med probiotika er sparsomme og vil ikke blive omtalt her. Undersøgelser vedrørende forebyggelse og behandling af infektiøs diaré er primært udført hos børn [2].

Konklusion

Der foreligger således en lang række kliniske undersøgelser udført randomiseret og placebokontrolleret af forebyggelse eller behandling af gastrointestinale sygdomme med probiotisk terapi. Tolkningen vanskeliggøres af usammenlignelige placebogrupper og undersøgelsespopulationer, vekslende behandlingsvarighed og anvendelse af forskellige typer og doseringer af probiotika. Desuden er antallet af inkluderede patienter i undersøgelserne ofte lavt og frafaldet højt. Der findes kun en metaanalyser på dette område.

Vi må konkludere, at data tyder på gavnlig effekt af probiotisk terapi ved forebyggelse af antibiotikaassocieret diaré. På øvrige områder er data sparsomme eller inkonklusive, men dog lovende. Under alle omstændigheder er der behov for flere kontrollerede kliniske undersøgelser, før indikationen for anvendelse af probiotika præcist kan fastslås, herunder dosering, administrationsform, målgruppe og cost-benefit-analyser.

I specielt USA er markedet for functional food i vækst, et marked hvor mælkeprodukter tilsættes probiotika eller sælges som kosttilskud og promoveres som helbredsfremmende. På den måde opstår der en udviskning af grænserne mellem lægemidler og fødevarer. Dette understreger behovet for videre undersøgelse af de nøjagtige indikationer for probiotikas anvendelse.

Summary

Probiotic therapy. Mechanisms of action and indications in adult gastrointestinal disease

Ugeskr Læger 2004;166:135-139.

Probiotics are living microorganisms with possible health benefits when ingested. Literature on the subject is extensive and during the last few years several randomized controlled trials have been performed. But the exact role of probiotic therapy in daily clinical practice remains to be established. In this review some of the mechanisms, which may explain possible health effects of probiotic treatment, are described. Probiotics may be used prophylactically or therapeutically. We summarize the results of clinical controlled trials concerning the use of probiotics in adult gastrointestinal disease.

Bente Glintborg, Medicinsk Klinik I, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: glintborg@dadlnet.dk

Antaget: 25. september 2003

Interessekonflikt: Ingen angivet

1. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics - approaching a definition. Am J Clin Nutr 2001;73(suppl 2):361S-4S.
2. Nielsen VR, Michaelsen KF, Pærregaard A. Mælkesyrebakterier og andre probiotika ved infektiøse og inflammatoriske sygdomme hos børn. Ugeskr Læger 2002;164:5769-72.
3. Heyman M, Ménard S. Probiotic microorganisms: how they affect intestinal patophysiology. Cell Mol Life Sci 2002;59:1151-65.
4. Mack DR, Michail S, Wei S et al. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol 1999;276:G941-50.
5. Axelsson LT, Chung TC, Dobrogosz WJ et al. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by lactobacillus reuteri. Microbial Ecol Health Dis 1989;2:131-6.
6. Moll GN, Konings WN, Driessen AJM. Bacteriocins: mechanism of mem- brane insertion and pore formation. Antonie van Leeuwenhoeck 1999;76: 185-98.
7. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR et al. Lactobacillus acidophilus LA 1 binds to cultured human intestinal cell lines and inhibits cell attachment and cell invasion by enterovirulent bacteria. Gut 1994;35:483-9.
8. Mukai T, Asasaka T, Sato E et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic lactobacillus reuteri. FEMS Immunol Med Microbiol 2002;32:105-10.
9. Brandão RL, Castro IM, Bambirra EA et al. Intracellular signal triggered by cholera toxin in saccharomyces boulardii and saccharomyces cerevisiae. Appl Environ Microbiol 1998;64:564-8.
10. Czerucka D, Roux I, Rampal P. Saccharomyces boulardii inhibits secretagogue-mediated adenosine 3',5'-cyclic monophosphate induction in intestinal cells. Gastroenterology 1994;106:65-72.
11. Kaila M, Isolauri E, Soppi E et al. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human lactobacillus strain. Pediatr Res 1992;32:141-4.
12. Yasui H, Shida K, Matsuzuki T et al. Immunomodulatory function of lactic acid bacteria. Antonie van Leeuwenhoek 1999;76:383-9.
13. Maassen CBM, van Holten-Neelen C, Balk F et al. Strain-dependent induction of cytokine profiles in the gut by orally administered lactobacillus strains. Vaccine 2000;18:2613-23.
14. Tejada-Simon MV, Pestka JJ. Proinflammatory cytokine and nitric oxide induction in murine macrophages by cell wall and cytoplasmic extracts of lactic acid bacteria. J Food Prot 1999;62:1435-44.
15. Isolauri E, Sütas Y, Kankaanpää P et al. Probiotics: effects on immunity. Am J Clin Nutr 2001;73(suppl 2):444S-50S.
16. Sheih YH, Chiang BL, Wang LH et al. Systemic immunity-enhancing effects in healthy subjects following dietary consumption of the lactic acid bacterium lactobacillus rhamnosus HN001. J Am Coll Nutr 2001;20:149-56.
17. Chiang BL, Sheih YH, Wang LH et al. Enhancing immunity by dietary consumption of probiotic lactic acid bacterium (bifidobacterium lactis HN019): optimization and definition of cellular immune responses. Eur J Clin Nutr 2000;54:849-55.
18. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002;324:1361-4.
19. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN et al. A randomized placebo-controlled trial of saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for clostridium difficile disease. JAMA 1994;271:1913-8.
20. Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M et al. Prevention of travellers' diarrhoea by lactobacillus GG. Ann Med 1990;22:53-6.
21. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P et al. Prophylaxe der Reisediarrhöe mit Saccharomyces Boulurdaii. Fortschr Med 1993;111:152-6.
22. Katelaris PH, Salam I, Farthing MG. Lactobacillus to prevent traveler's diarrhea? N Engl J Med 1995;333:1360-1.
23. Hilton E, Kolakowski P, Singer C et al. Efficacy of lactobacillus GG as a diarrheal preventive in travelers. J Trav Med 1997;4:41-3.
24. Kruis W, Schütz E, Fric P et al. Double-blind comparison of an oral escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:853-8.
25. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM et al. Non-pathogenic escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999;354:635-9.
26. Plein K, Hotz J. Therapeutic effects of saccharomyces boulardii on mild residual symptoms in a stable phase of Crohn's disease with special respect to chronic diarrhea - a pilot study. Z Gatroenterol 1993;31:129-34.
27. Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M et al. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease. Dig Dis Sci 2000;45:1462-4.
28. Prantera C, Scribano ML, Falasco G et al. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a randomised controlled trial with lactobacillus GG. Gut 2002;51:405-9.
29. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305-9.
30. Michetti P, Dorta G, Wiesel PH et al. Effect of whey-based culture supernatant of lactobacillus acidophilus (johnsonii) La1 on Helicobacter pylori infection in humans. Digestion 1999;60:203-9.
31. Canducci F, Armuzzi A, Cremonini F et al. A lyophilized and inactivated culture of lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1625-9.
32. Felley CP, Corthésy-Theulaz I, Blanco Rivero J-L et al. Favorable effect of an acidified milk (LC-1) on helicobacter pylori gastritis in man. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:25-9.
33. Halpern GM, Prindiville T, Blankenburg M et al. Treatment of irritable bowel syndrome with lacteol fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. Am J Gastroenterol 1996;91:1579-85.
34. Nobaek S, Johansson M-L, Molin G et al. Alteration of intestinal microflora is associated with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:1231-8.
35. O'Sullivan MA, O'Morain CA. Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome. A randomised double-blind placebo-controlled crossover study. Digest Liver Dis 2000;32:294-301.
36. Niedzielin K, Kordecki H, Birkenfeld B. A controlled double-blind, randomized study on the efficacy of lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1143-7.
37. O'Mahony L, Feeney M, O'Halloran S et al. Probiotic impact on microbial flora, inflammation and tumor development in IL-10 knockou