ProBNP-derived peptides in plasma: from the endocrine heart to cardiac disease

Disputatsen består af syv originalarbejder og en sammenfattende redegørelse baseret på to oversigtsartikler. Arbejdet udgår fra Klinisk Biokemisk Afdeling & Medicinsk Afdeling B, Kardiologisk Laboratorium, H:S Rigshospitalet.

Formålet med studierne var at etablere en ny metode til måling af proBNP i plasma og derefter at undersøge hjertets produktion og frigivelse af samme ved forskellige typer hjerte-kar-sygdom. Målemetoden er baseret på et særligt biokemisk princip, hvor prohormonet først spaltes til mindre fragmenter ved tilsætning at et enzym til plasma. Metoden kvantiterer herefter et enkelt fælles fragment, som afspejler den totale mængde prohormonprodukter secerneret til blodet. På den måde er metoden uafhængig af hjertecellernes modning af prohormonet, hvilket har været, og stadig er, meget dårligt belyst.

For at karakterisere hjertets produktion af proBNP under normale forhold blev hjerter fra grise først undersøgt for BNP- genekspression. Undersøgelsen viste, at det kodende gen for BNP helt overvejende udtrykkes i hjertets forkamre, og at prohormonet lagres intracellulært i små vesikler. I modsætning hertil bliver prohormonet ikke opbevaret i hjertekamrenes muskelceller, hvilket tyder på en konstitutiv (løbende) frigivelse fra hjertekamrene. Parallelt hermed blev det vist, at frigivelse af proBNP kan provokeres akut, og at de frigivne molekylære former overvejende er umodent prohormon hos mennesket.

Derefter blev patienter med påvirket hjertepumpefunktion og åndenød undersøgt. Patienter med enten udelukkende højresidig hjertesygdom isoleret lungesygdom, eller overvejende venstresidig hjertesygdom blev undersøgt med invasive teknikker. Resultaterne herfra viser, at en betydelig trykbelastning i højre hjertekammer medfører en øgning i proBNP- koncentrationen i plasma svarende til patienter med svær nedsat pumpefunktion af venstre hjertekammer. Derimod har patienter med udelukkende lungesygdom uændrede proBNP- koncentrationer, hvilket kan vise sig anvendeligt til at differentiere lungesygdom fra hjertesygdom hos patienter med åndenød. Endelig har arbejderne demonstreret, at patienter med svær kranspulsåreforkalkning men bevaret hjertepumpefunktion også kan have øgede proBNP-koncentrationer i plasma. Sammen med de eksperimentelle studier på grisehjerter er det sandsynliggjort, at BNP-gen-ekspressionen i hjertet reguleres af den lokale tilførsel af ilt til hjertecellerne.

Samlet har studierne bidraget med ny viden om hjertets produktion og frigivelse af proBNP ved forskellige tilstande. På sigt kan arbejdet medvirke til nye diagnostiske og behandlingsmæssige muligheder af hjerte-kar-sygdom.