Profylakse - hvad vil fremtiden bringe?

Globalisering, globale goder og globale mål

Globaliseringen betyder øget udveksling af viden og varer og øget rejseaktivitet for mange mennesker over længere afstande, på kortere tid. I Ugeskriftets artikelserie om rejsemedicin er der bl.a. i artiklen om importerede infektioner [1] gjort opmærksom på den øgede risiko for spredning af mikrober, samtidig med at informationsteknologi åbner nye muligheder for overvågning af epidemier og opsporing af smitteveje og -kæder. Bioteknologien giver nye muligheder for forebyggelse gennem nye vacciner, beskyttelsesmidler og medikamina, foruden til individualiseret risikovurdering og rådgivning. Men vil alle få adgang hertil uden en fælles indsats internationalt?

Den nylige tsunamikatastrofe viste, at der stadig er sorte huller i varslingssystemerne, hvilket var medvirkende til, at hundredetusinder, især fattige, mistede livet. Hiv-epidemien i 1980'erne, pestepidemien i Indien i 1994 og SARS-epidemien i 2003 understregede [2], hvor vigtig åbenhed er for relevant og rettidig indsats, både for individuelle rejsende og hele verdenssamfundet.

Derfor får vi også i fremtiden brug for en verdenssundhedsorganisation foruden for mere regionale, nationale eller specielle organisationer til at indsamle, overvåge og formidle data om endemiske og epidemiske sygdomme og baggrundsviden om klimatiske forandringer, jordskælv og oversvømmelser og - ikke at forglemme - sociale og politiske forhold, der alle kan være af betydning for udvikling, sundhed og forebyggelse af sygdom, lokalt som globalt.

Denne artikel tager udgangspunkt i aktuelle tendenser i udviklingen af store globale sundhedsproblemer, særligt infektionssygdomme, og i FN's millenium udviklingsmål, »Millennium development goals« (MDG ), som skulle nås i 2015 [3].

Millennium development goals

Tre af de otte MDG har direkte med sundhed og sygdom at gøre og adskillige indirekte. Ifølge FN's Udviklingsorganisation UNDP [4] mangler milliarder af mennesker stadig rent drikkevand, basal sanitet, fødevaresikkerhed og lige adgang til medicin eller bekæmpelsesmidler. MDG nr. 4 om børnedødelighed og nr. 6 om bekæmpelse af hiv/aids, malaria og andre store sygdomme har direkte relation til forebyggelse frem mod år 2015.

MDG nr. 4, reducere børnedødeligheden

Der dør årligt over 10 mio. børn under fem år globalt: 20% af perinatale årsager, ca. 20% af pneumoni, 15% af diare , 8% af mæslinger, 7% af malaria og knap 5% af hiv/aids (og 28% af andre årsager); malnutrition er ofte underliggende årsag. WHO's afdeling for børn og unges sundhed og udvikling [5] skønner, at to tredjedele af dødsfaldene kunne forebygges med de relativt få og effektive midler, vi allerede har. Det er opmuntrende, at mæslingesygelighed og -dødelighed er halveret globalt, efter at WHO og UNICEF lancerede et udvidet vaccinationsprogram for ca. 25 år siden. Også difteri, kighoste og polio tæller nu så lidt, at de ikke er med i ovennævnte hovedårsager til børnedødsfald. Polio og mæslinger forventedes udryddet ved årtusindeskiftet, derpå år 2005, men pga. krig og religiøs mistro til vaccination spredtes polio i Vest- og Centralafrika, og videre herfra til Indonesien i 2003/2004/2005. Trods massive nationale poliovaccinationsdage i bla Indien og Pakistan, forekommer polio stadig endemisk der, foruden i Afghanistan, Nigeria, Niger og Sudan [6]. Men adgangen til billige og effektive vacciner med langvarig, ofte livslang beskyttelse, gør det berettiget at tro på snarlig udryddelse af både polio og mæslinger. Pneumoni- og diaredødsfald bliver vanskeligere at reducere, da de har multiple årsager, og vacciner ofte mangler.

For rejsende betyder det, at de infektioner, der er risiko for at pådrage sig under rejser stadig især er diare og luftvejsinfektioner, samt at det fortsat er vigtigt at være velvaccineret mod børnesygdomme. Hepatitis A får verdenssamfundet næppe råd til at vaccinere mod, men vi håber på at halvere antallet af mennesker uden rent drikkevand om ti år (delmål for MDG nr. 7), og dermed hepatitis og diare. Forhåbentlig vil fremtiden også bringe nye, mere effektive vacciner mod de hyppigste mikrober, særligt Eschericia coli og Rotavirus [7], som forårsager diare hos 20-30% af rejsende til destinationer med dårlig hygiejne - og medfører død af dehydrering for 2-3 mio. børn årlig.

MDG nr. 6, bekæmpelse af hiv/aids, malaria og andre »store« sygdomme

Antallet af aids-tilfælde og dødsfald relateret til hiv er faldet drastisk i den vestlige verden, som har haft adgang til højaktiv antiretroviral terapi (HAART) i ca. ti år. Beklageligvis er hiv-incidensen ikke faldet, hverken i den vestlige verden eller i udviklingslandene (med få undtagelser). Tværtom er den på vej op ligesom andre seksuelt overførte sygdomme, måske pga. aftagende respekt for følgerne af hiv, nu hvor der er HAART [8]. Øget adgang til HAART for det hårdest ramte kontinent, Afrika, vil næppe heller reducere hiv-transmissionen [9]. Der findes stadig ikke vacciner mod hiv [10], men trods store skuffelser arbejdes der stadig energisk på vaccineudvikling mod denne sygdom, ligesom imod en række andre infektionssygdomme, som kan ramme både lokalt og globalt: malaria [11], meningokok type B, tuberkulose, dengue og SARS [12]. For den rejsende betyder det mht. seksuelt overførte sygdomme, at ABC-principperne - afholdenhed, betænksomhed og/eller kondomer - stadig er essentielle. At medbringe HAART til post exposure prophylaxis (PEP), bør efter forfatterens mening især gælde sundhedspersonale, som arbejder i risikofyldte omgivelser f.eks. i Afrika. Fire ugers bivirkningsfyldt PEP skal ikke erstatte omtanke. Praksis med at afslutte ferien i Thailand med et skud presumptivt, bredspektret antibiotikum mod bakterielle seksuelt overførte sygdomme bliver stedse mere risikabel nu, hvor selv syfilis kan være resistent over for f.eks. azithromycin.

Både af hensyn til rejsende og især kvinder i endemiske kvindeundertrykkende hiv-højrisikoområder er udvikling af nye mikrobicider med eller uden kondom af stor betydning. Mange mikrober og sygdomme kan bane vejen for hiv: Chlamydia, herpes , gonoré, granuloma og lymphogranuloma venereum og syfilis. Vacciner er på vej mod de to førstnævnte; det kan undre, at en Borrelia -vaccine er udviklet, ikke en mod syfilis.

Kontrol og betydning af de store tropesygdomme samt tuberkulose

For de fleste parasitære infektioner mangler vi både vacciner og nye behandlingsmidler. Tabel 1 viser sygdommenes betydning, sammenlignet med tuberkulose, før/nu og behov for/udsi gt til nye behandlingsmidler og vacciner. Malaria, tuberkulose og sovesyge er stadig er ude af kontrol; leishmaniasis er faldet i forhold til 1989, men tiltagende vanskelig at behandle pga. resistens, særligt hos hiv-patienter. De høje tal i 1989 skyldtes exodus af 4 mio. sudanesere fra syd mod nord gennem leishmania-endemiske egne [14]. Forhåbentlig skal de internt fordrevne ikke vandre tilbage efter fredsslutningen i 2005. Men målet er ofte det sumpede syd, med 50-100 gange mere malaria, og mange er efter års ophold i lavendemiske områder lige så ikkeimmune som danskere.

Data fra det europæiske frivillige meldesystem for importerede tropesygdomme i Europa [15] viste i 2004, at den potentielt livsfarlige Falciparum malaria for næsten 60%'s vedkommende ramte flygtninge eller immigranter, der havde besøgt deres oprindelsesland uden at være klar over faren for malaria. Hele problematikken om, hvornår det er »sikkert« at repatriere flygtninge og internt fordrevne, burde måske medregne risiko for død af sygdomme og ikke kun vold.

For dansk personale, som skal udstationeres i længere tid i ustabile samfund med mangelfuld infrastruktur og hygiejne og nedbrudt vektorkontrol, såsom Afghanistan, Irak og Sudan, er risikoen for vand- og fødemiddelbårne infektioner samt malaria nok den største, også fremover. Men de få tilfælde af leishmaniasis og trypanosomiasis blandt rejsende bliver som nævnt i Tabel 1 vanskeligere at behandle pga. resistens mod de gamle toksiske remedier. I statusartiklen fra Dansk Selskab for Tropemedicin & International Sundhed i 2005 [16] nævnes de fremskridt og nye midler, som trods alt er fremkommet. Både WHO og sundhedsøkonomer med global indsigt, godt hjulpet af pressionsgrupper som Læger uden Grænser, anbefaler, at der investeres langt mere i udvikling af midler mod parasitter, og at de få, vi har, ikke afregistreres [17].

Fremtidens malaria kemoprofylakse

Det må forudses, at enkeltstofprofylakse formentlig afløses af nye kombinationer lig dem, som WHO nu anbefaler til behandling, altså artemisinin combination therapy (ACT) - selv om WHO hidtil har frarådet, at artemisininer anvendes profylaktisk af rejsende. At anvende vigtige behandlingsmidler til profylakse kan medføre lave blodkoncentrationer, under minimum inhibitory concentration (MIC). Ideelt burde dosis afpasses, så også minimum resistance concentration (MRC) opnås, dvs. højere koncentrationer for at hindre resistens. Men det kan øge risikoen for bivirkninger. Profylakse med subterapeutiske doser af ACT er et skrækscenario: artemisinin med ultrakort halveringstid kombineret med f.eks. amodiaquin, lumefantrin, mefloquin eller piperaquin med længere halveringstid efterlader en »hale« af det stof, som har længst halveringstid, ofte under såvel MIC som MRC.

WHO anbefaler ikke længere traditionel kemoprofylakse til befolkninger i malariaendemiske områder, hverken med enkeltstoffer eller kombinationer, men derimod intermittent preventive eller presumptive therapy (IPT) til sårbare grupper som gravide kvinder (IPTp) og småbørn (IPTi). Fuld dosis gives, når risikoen er størst, to gange i graviditeten og tre gange i det første leveår. Så længe der ikke er resistens, kan selv enkeltstofs-IPTi reducere febertilfælde med næsten 70%, hvilket er dobbelt så meget, som effekten i de hidtil bedste malariavaccineforsøg [18, 11].

Malariakemoprofylakse er som bekendt ikke reel profylakse, da de fleste midler først virker, når parasitterne formerer sig i blodbanen; der er altså tale om suppressiv terapi, men med små doser, for at undgå kumulative bivirkninger ved længere varende brug. Efter ophør af udsættelse fortsættes normalt i fire uger, for atovaquon plus klorproguanils vedkommende en uge, da denne kombination modsat øvrige midler også virker på leverstadierne, før parasitterne bryder ud i blodet.

For at bevare de få malariamidler vi har tilbage, kunne det overvejes også til rejsende at indgive en fuld terapeutisk kur, normalt over tre dage, preventivt/presumptivt: preventive/presumptive therapy for travelers (PTt), f.eks. en uge eller to efter hjemkomsten; ved mistanke om feber uden adgang til diagnose indtages kuren straks, ligesom selvbehandling traditionelt anbefales ved mistanke om malaria trods »profylakse«. Det skal understreges, at forsøg herpå ikke er gennemført - andet end af forfatteren på ham selv.

Med et stedse mindre armamentarium af midler mod malaria og stigende pris og angst for bivirkninger, kunne det overvejes at reservere malariakemoprofylakse til de rejsende, som har reel størst risiko. Tabel 2 viser klart, at det er rejsende til tropisk Afrika. Andre kunne især rådgives om risiko for og beskyttelse mod andre myggebårne sygdomme som Arbovirus , særlig dengue.

Mål i sigte

Malariavacciner er i sigte, ikke mindst efter de opmuntrende resultater fra Mocambique i 2004 [11]. Der er nu også solid evidens for, at brugen af insekticidimprægnerede myggenet kan reducere sygelighed og dødelighed pga. malaria med 50%, når blot nettene jævnligt re-imprægneres.

Desværre mangler de fleste net en indikator for, hvornår insekticidkoncentrationen er under MIC. Af hensyn til de befolkninger, som skal leve i endemiske områder burde der også være en indikator for MRC. Resistens over for de mest effektive og mindst toksiske pyrethrumbaserede insekticider er allerede opstået. (Mis)brug af insekticider til landbrugsformål er medvirkende [20]. MDG nr. 7, sikre bæredygtigt miljø, indbefatter kontrol af antibiotika og pesticid (mis)brug. Danmark er et foregangsland her - endnu. Langtidsvirkende net, hvor insekticidet er indbygget i nettets tråde, så det ikke udvaskes eller behøver reimprægnering, er udviklet af et dansk firma, masseproduceres i Vietnam og anbefales nu af WHO. Et opmuntrende eksempel på globaliseringens muligheder.

Sygdom, ulykker eller vold mod rejsende forebygges generelt bedst ved at forbedre levevilkårene ude som hjemme. MDG nr. 8 er »at udvikle et globalt partnerskab for udvikling«. Rejsemålene er globale, og forebyggelse må ses i en større sammenhæng end rent rejsemedicinsk, nu og 2015.

Summary

Prophylaxis: what lies ahead?

Ugeskr Læger 2005;167(42):3968-3971

Travellers to areas where poverty and pollution prevail may be exposed to the same health risks as are the local populations. In the future, prophylaxis for travellers will therefore rely upon advances in prevention being distributed equally to people in both rich and poor societies. Of the eight World Millennium Development Goals to be attained by 2015, most relate indirectly to human health, while three relate directly to the prevention and fighting of diseases. Reduction of the child mortality rate and control of major infectious diseases are among the most important goals. In endemic areas of poverty and deficient infrastructure, children risk being infected primarily by diarrhoeal diseases, hepatitis A, polio, measles and other respiratory infections, and vector-borne diseases such as dengue and malaria, as well as, increasingly, blood/sexually transmitted diseases such as HIV, hepatitis B, and syphilis. Adults as well as children travelling to such areas may be hit by the very same diseases. Eradication of polio and measles is within reach, while a number of other infections without e ffective vaccines will not be controlled without a large-scale global effort including protection of pesticides and antibiotics against development of resistance of disease vectors. Advances in travel medicine are thus closely linked with global advances in health and living conditions.

Ib Christian Bygbjerg , Afd. for International Sundhed, Bygn. 16, 2., Kommunehospitalet, DK-1014 København K. E-mail: I.Bygbjerg@pubhealth.ku.dk

Antaget: 27. juli 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet