Profylaktisk progesteron og præterm fødsel

Progesteron spiller en vigtig rolle for opretholdelse af graviditet og har i årtier været anvendt som graviditetsbevarende tilskud i de første uger efter assisteret reproduktion. Et fald i progesteronaktiviteten menes at spille en væsentlig rolle i forbindelse med fødslens start [1, 2]. Mekanismen bag den forebyggende effekt er ikke fuldt afklaret. Progesteron menes at hæmme mængden af gap junctions i myometriet i uterus samt begrænse dannelsen af oxytocinreceptorer og calciumkanaler og derved mindske risikoen for præterme kontraktioner af uterus. Progesteron virker desuden antiinflammatorisk og reducerer koncentrationen af prostaglandiner i cervix, hvilket hæmmer modningen af cervix [3-5]. Progesteron kan administreres vaginalt, peroralt, rektalt eller intramuskulært. Til forebyggelse af præterm fødsel anvendes i Danmark kun vaginalt givet progesteron, sædvanligvis én daglig dosis af 200 mg.

Præterm fødsel defineres som fødsel før fulde 37 graviditetsuger. Prævalensen varierer globalt, men er lavest i de nordiske lande med 5-6% [6, 7]. Præterm fødsel er en alvorlig obstetrisk komplikation og den primære årsag til neonatal mortalitet og morbiditet (Figur 1). Risikoen for komplikationer stiger med faldende gestationsalder ved fødslen, og overlevelsen øges fra ca. 40% ved fødsel i 24. graviditetsuge til over 98% ved 32 uger [8]. De neonatale komplikationer omfatter bl.a. respiratoriske problemer, hjerneblødninger og infektioner. På længere sigt kan der ses udviklingsmæssige forsinkelser, cerebral parese, blindhed og døvhed [6, 9-11].

Årsagerne til præterm fødsel er heterogene og multifaktorielle. Ca. en tredjedel af de præterme fødsler er iatrogene og skyldes graviditetsbetingede komplikationer, f.eks. præeklampsi eller svær væksthæmning hos fosteret, mens de resterende to tredjedele er spontane præterme fødsler [12]. Risikofaktorer for præterm fødsel er bl.a. kort cervix, rygning, uterusmalformationer, tidligere operationer af uterus eller cervix (f.eks. konisering) samt flerfoldsgraviditet [12]. Gravide med tvillinger har en øget risiko for præterm fødsel, og ca. 55% føder før uge 37. I Danmark udgør tvillingefødsler 1,5% af alle fødsler, men op mod 10% af alle præterme fødsler [8, 13]. Efter spontan præterm fødsel er der en betydende gentagelsesrisiko på 15-30% i en kommende graviditet [14].

Prædiktion og forebyggelse af præterm fødsel er kompleks, men måling af cervixlængden ved vaginal UL-skanning i andet trimester kombineret med obstetrisk anamnese (tidligere præterm fødsel) har vist sig at forbedre prædiktionen af præterm fødsel hos både singleton- og tvillingegravide [15, 16]. I Danmark måles cervixlængden ikke rutinemæssigt under graviditet, men kun ved symptomer eller på baggrund af risikofaktorer (f.eks. tidligere præterm fødsel, uterusmalformationer, flerfoldsgraviditet eller konisering).

Formålet med denne artikel er at give et overblik over indikationer for påbegyndelse af profylaktisk progesteronbehandling for både singleton- og tvillingegravide. Artiklen er baseret på den nyligt godkendte nationale obstetriske guideline »Profylaktisk progesteron og præterm fødsel« [17].

Effekten af progesteron på præterm fødsel

Effekten af profylaktisk vaginalt givet progesteron på præterm fødsel er undersøgt i flere randomiserede studier og metaanalyser, bl.a. EPPPIC-studiet [18], som er en metaanalyse fra 2021 af randomiserede studier inkluderende 3.816 singletongravide og 2.046 tvillingegravide samt i metaanalysen fra Nordic Federation of Obstetrics and Gynecology (NFOG) fra 2019, inkluderende 2.837 singletongravide [19]. EPPPIC-studiet stratificerer efter singleton- og flerfoldsgravide, men ikke i forhold til anamnese og cervixlængde som i NFOG-metaanalysen. I begge metaanalyser sammenlignedes effekten af profylaktisk vaginalt givet progesteron til singletongravide, påbegyndt før graviditetsuge 24, med enten placebo eller ingen behandling.

Profylaktisk progesteron til singletongravide med tidligere senabort eller præterm fødsel

NFOG-metaanalysen viste, at for gravide med tidligere spontan senabort eller præterm fødsel mellem 16. og 37. graviditetsuge var der i gruppen af progesteronbehandlede en signifikant nedsat risiko for præterm fødsel før uge 33-35, med en relativ risiko (RR) = 0,66 (95% konfidensinterval (KI): 0,46-0,93). I EPPPIC-studiet, hvor mere end to tredjedele havde en anamnese med tidligere præterm fødsel, var RR = 0,78 (95% KI: 0,68-0,90) [18, 19].

Profylaktisk progesteron til singletongravide med afkortet cervix

Profylaktisk vaginalt givet progesteron til singletongravide med afkortet cervix (< 25 mm) er i randomiserede studier påvist at medføre en signifikant reduktion af præterm fødsel (RR hhv. 0,55 (95% KI: 0,33-0,92) og 0,56 (95% KI: 0,36-0,86)) [20, 21], og sammenlignelige fund ses ligeledes i NFOG-metaanalysen (RR = 0,63, 95% KI: 0,48-0,83) [19].

Profylaktisk progesteron til tvillingegravide uden andre risikofaktorer

Progesteronprofylakse til tvillingegravide uden andre risikofaktorer er undersøgt i flere nyere metaanalyser, og der er ikke fundet evidens for, at progesteron reducerer risikoen for præterm fødsel i denne gruppe. EPPPIC-metaanalysen viste, at profylaktisk vaginalt givet progesteron ikke nedsatte risikoen for præterm fødsel før uge 28 (RR 1,22, 95% KI: 0,77-1,94) eller uge 34 (RR 1,01, 95% KI: 0,84-1,20) [18]. I Cochranereviewet fra 2019 fandt man ligeledes ingen effekt af profylaktisk givet progesteron på fødsel før uge 34 (RR 0,88, 95% KI: 0,63-1,09) [22].

Profylaktisk progesteron til tvillingegravide med kort cervix

For tvillingegravide med kort cervix er evidensen sparsom og stammer overvejende fra sekundære analyser af uselekterede tvillingekohorter. I en metaanalyse fra 2022, som inkluderede tvillingegravide med kort cervix (< 25 mm), fandt man en signifikant beskyttende effekt af progesteron mod præterm fødsel < 33 uger (RR 0,60, 95% KI: 0,38-0,95). I studiet har man som i det eneste af de inkluderede beregnet number needed to treat »for benefit«, som var på fem (95% KI: 3-36). Hyppigheden af præterm fødsel før uge 28-34 samt spontan præterm fødsel før uge 33-34 var desuden signifikant lavere i gruppen, som havde fået vaginalt givet progesteron end i placebogruppen (RR = 0,41-0,68) [23]. Metaanalysen inkluderede dog studier, der anvendte forskellige doser af vaginalt givet progesteron (100-600 mg).

Profylaktisk progesteron til tvillingegravide med tidligere præterm fødsel

Der findes kun få og små studier om progesteronprofylakse til tvillingegravide med tidligere præterm fødsel eller senabort, og det er derfor usikkert, om progesteron har en gavnlig effekt hos denne gruppe.

På baggrund af ovenstående samt den gavnlige effekt af progesteronprofylakse til singletongravide med kort cervix eller tidligere præterm fødsel vurderes det i den opdaterede danske obstetriske guideline, at profylaktisk givet progesteron kan overvejes til tvillingegravide med afkortet cervix (< 25 mm) og tvillingegravide, der tidligere har født prætermt eller haft en spontan senabort.

Neonatale og pædiatriske outcomes efter progesteronbehandling

Progesteronprofylakse er positivt associeret med flere neonatale outcomes, herunder risiko for lav fødselsvægt (< 1.500 g: RR 0,70, 95% KI: 0,49-0,99; < 2.500 g: RR 0,82, 95% KI: 0,74-0,91), respiratorisk distress-syndrom (RR 0,73, 95% KI: 0,58-0,93) samt behov for respiratorisk støtte (RR 0,77, 95% KI: 0,61-0,99) [18]. Der er sparsom viden om langtidsfølgerne. I et systematisk review og en metaanalyse fra 2021 har man undersøgt langtidsfølger efter antenatal progesteron ved fra seksmåneders- til otteårsalderen. Da man i studier om emnet anvender forskellige metoder og forskellige aldre hos børnene ved followup, var metaanalysen kun baseret på to studier [24]. Der blev ikke fundet øget risiko for uønskede følger hos børn efter progesteroneksponering i andet og tredje trimester. I en opfølgning af et randomiseret studie, som ikke var inkluderet i førnævnte review, fandtes en lille beskyttende effekt af progesteron i forhold til neurofysiologisk udvikling målt ved hjælp af Ages and Stages Questionnaire, med nedsat risiko for lav score blandt dikoriske tvillinger op til seksårsalderen (oddsratio (OR) = 0,34, 95% KI: 0,14–0,86). Denne effekt kunne ikke alene tilskrives højere gestationsalder ved fødslen hos de progesteroneksponerede børn [25].

Det kan diskuteres, om gestationsalder ved fødsel er et passende mål for, hvilken betydning det har at blive født for tidligt, ikke mindst på lang sigt. Selvom en højere gestationsalder ved fødslen typisk er forbundet med et bedre neurofysiologisk outcome, kan det være mere relevant at undersøge specifikke neurofysiologiske outcomes hos børn senere i barndommen, da dette vil kunne give et mere nuanceret billede af den langsigtede effekt af for tidlig fødsel.

Maternelle komplikationer i forbindelse med progesteronbehandling

Gravide i behandling med vaginalt givet progesteron kan opleve gener i form af øget udflåd og kløe i skeden. Maternelle langtidsfølger efter progesteronprofylakse er ikke velundersøgt, og de foreliggende resultater er primært baseret på sekundære analyser. I EPPPIC-metaanalysen fandtes en RR på 1,14 (95% KI: 0,93-1,40) for maternelle komplikationer baseret på 2.551 gravide, der havde anvendt vaginalt givet progesteron [18]. De maternelle komplikationer inkluderede gestationel hypertension, præeklampsi, gestationel diabetes samt maternel infektion, herunder chorioamnionitis. I et randomiseret studie med 334 tvillingegravide, der fik profylaktisk progesteron, og 343 placeboeksponerede gravide fandtes OR på 1,4 (95% KI: 0,6-3,0) for gestationel diabetes og 0,9 (95% KI: 0,9-1,5) for præeklampsi [26].

Der er i de publicerede studier om maternelle bivirkninger ikke beskrevet øget risiko for alvorlige langtidsfølger som f.eks. cancer.

Konklusion og anbefalinger

Profylaktisk progesteron til udvalgte singletongravide nedsætter risikoen for præterm fødsel med 22-45% afhængigt af risikoprofil. I Figur 2 opsummeres anbefalingerne for progesteronprofylakse.

Risikoen for neonatale senfølger pga. immaturitet er størst ved fødsel før uge 34. Derfor har man i Danmark valgt, at ved en risikoprofil med tidligere præterm fødsel, er det kun gravide, der tidligere har født før uge 34, som anbefales progesteronprofylakse. Behandlingen påbegyndes i uge 12-24 og fortsættes til uge 34.

Der er ikke fundet skadelige konsekvenser hos børn eller mødre efter anvendelse af profylaktisk progesteron mod præterm fødsel. Der er dog sparsom litteratur om langtidsfølger og et behov for veltilrettelagte studier med lang followup for at undersøge dette nærmere.