Prognosen ved feberkramper

Feberkramper er et almindeligt neurologisk fænomen hos ellers raske børn i alderen seks mdr. til fem år og forekommer hos ca. 2-5% af alle børn i Europa [1]. Krampeanfaldene opstår i forbindelse med feber på 38 °C eller højere og er uden infektion i centralnervesystemet. I langt de fleste tilfælde (85-90%) skyldes feberen virale infektioner [2]. Feberkramper kan være en skræmmende oplevelse for både barnet og dets forældre. På trods af at feberkramper typisk er godartede, fører de ofte til bekymring hos pårørende og derfor besøg på hospitalet [1].

Feberkramper kan inddeles i simple og komplekse feberkramper (Tabel 1).

Komplekse feberkramper udgør ca. 20-35% af alle feberkramper [4]. En særlig alvorlig form for feberkramper er febril status epilepticus (FSE), der defineres som et feberudløst anfald, der varer over 30 min, eller gentagne anfald, uden at barnet er ved fuld bevidsthed indimellem [6]. FSE forekommer hos under 5% af alle tilfælde af feberkramper [2]. I langt de fleste tilfælde ophører feberkramper spontant efter 2-3 min uden terapeutiske tiltag. Længerevarende kramper, der varer mere end 3-5 min, behandles med benzodiazepiner. I henhold til praksis i Danmark anvendes primært midazolam administreret bukkalt eller diazepam rektalt [7].

Selv om feberkramper oftest er ufarlige, giver de ophav til bekymring. Nogle studier viser, at børn med feberkramper har en større risiko for at udvikle epilepsi sammenlignet med børn, der aldrig har haft feberkramper [4]. Epilepsi rammer 0,5-1% af børn i udviklede lande. Mange former for epilepsi, herunder dem, som findes hos voksne, starter ofte i barndommen [8]. Risikoen for efterfølgende epilepsi efter simple feberkramper estimeres til ca. 1-2,2%, hvilket ikke adskiller sig væsentligt fra risikoen i den generelle befolkning. Efter komplekse feberkramper kan risikoen dog stige til mellem 4% og 7% [9]. Det er derfor vigtigt at kunne identificere risikofaktorer for, at børn med feberkramper kan udvikle epilepsi, så man kan sætte ind med tidlige indsatser og eventuel behandling for at mindske langsigtede konsekvenser [9].

Brugen af eeg som prognostisk værktøj hos børn med feberkramper er omdiskuteret. Det skyldes spørgsmålet om, hvorvidt feberkramper sammen med eeg-abnormiteter øger risikoen for senere epilepsi. Studier viser stor variation i forekomsten af eeg-abnormiteter, fra 2% til 86% [10]. Nogle studier har vist, at et epileptiformt eeg kan have en positiv prognostisk værdi for udviklingen af epilepsi hos børn med komplekse feberkramper [3, 11-13]. Imidlertid har et andet studie påpeget, at epileptiforme forandringer på eeg ikke nødvendigvis udgør en tilstrækkelig prognostisk indikator for udviklingen af epilepsi [14].

Formålet med denne artikel er at gennemgå den nuværende evidens vedrørende risikofaktorer for udvikling af epilepsi hos børn med feberkramper.

Metode

En systematisk PubMed-søgning identificerede 119 artikler. Artiklernes relevans blev vurderet ud fra titel, abstract og fuldtekstlæsning. Inklusionskriteriet var studier, der undersøgte prognosen hos børn med feberkramper, særligt med fokus på risikofaktorer for udvikling af epilepsi efter feberkramper. Studier, der ikke omhandlede dette emne, eller som var på andre sprog end dansk og engelsk, blev ekskluderet. I alt blev ni studier inkluderet, hvoraf tre var prospektive kohortestudier og seks retrospektive studier (Tabel 2).

Resultater

Anfaldskarakteristika

Prognosen for børn med feberkramper er overvejende god, men afhænger i høj grad af anfaldets karakteristika. Flere studier har vist, at børn med komplekse og gentagne feberkramper har en øget risiko for udvikling af epilepsi [11, 12, 14, 16, 17]. I et større britisk prospektivt kohortestudie fandt man, at risikoen var særligt udtalt hos børn, hvor flere kriterier for komplekse feberkramper var opfyldt og særligt hos dem med fokale kramper [16]. I andre studier er langvarige feberkramper blevet identificeret som en vigtig risikofaktor for udvikling af epilepsi hos børn [17, 18]. Et større prospektivt kohortestudie af Hesdorffer et al. viste, at børn med FSE havde signifikant højere risiko for tilbagevendende anfald og epilepsi [18]. Derudover fandt man i studiet, at billeddiagnostiske abnormiteter efter anfaldet og genetisk disposition for epilepsi øgede risiko for senere udvikling af epilepsi. Overordnet set tyder det på, at der er evidens for, at kompleksitet og varigheden af feberkramper er centrale prognostiske faktorer, som bør tages i betragtning ved klinisk opfølgning og vurdering af epilepsirisiko [12, 16-18].

Alder

I et israelsk retrospektivt kohortestudie fandt man en sammenhæng mellem alder ved første feberkrampeanfald og udvikling af epilepsi [12]. De børn, som udviklede epilepsi, havde haft deres første feberkrampeanfald i en tidligere alder end resten af gruppen, idet deres gennemsnitsdebutalder var 10,8 mdr. mod 16,8 mdr. hos børnene, der ikke udviklede epilepsi. I modsætning til dette står et andet studie, som ikke kunne påvise nogen sammenhæng mellem risikoen for senere epilepsi og tidlig debutalder [16].

Temperatur

I et arabisk retrospektivt kohortestudie fandt man, at lav feber uden identificeret årsag var associeret med øget epilepsirisiko [17]. Desuden fandt man i studiet, at børn havde en individuel temperaturtærskel, som kunne udløse et febrilt krampeanfald. Jo lavere denne tærskel var, desto større var risikoen for gentagne febrile kramper. Det indikerede, at nogle børn havde en medfødt øget følsomhed over for feber, hvilket kunne være en vigtig faktor i udviklingen af epilepsi [17].

Udviklingsforsinkelse

Tre studier peger på udviklingsforsinkelse som en vigtig prognostisk faktor for udvikling af epilepsi hos børn med feberkramper. Denne sammenhæng menes at kunne skyldes en underliggende neurobiologisk disposition, hvor den udviklingsmæssige forsinkelse kan indikere øget sårbarhed samt generel nedsat krampetærskel [3, 15, 19]. Verity & Golding fandt, at febrile kramper ikke i sig selv bidrog væsentligt til udviklingen af epilepsi, men at den øgede risiko skyldes en underliggende neurologisk tilstand og sårbarhed [16]. Der er derfor behov for tæt opfølgning og tidlig neurologisk vurdering af børn, der oplever feberkramper i denne risikogruppe [16].

Brug af eeg som prognostisk værdi

Studierne af Wo et al. [11] og Civan et al. [3] fremhæver eeg som et potentielt nyttigt redskab i vurderingen af risikoen for udvikling af epilepsi hos børn, der har haft feberkramper. Ifølge begge studier er tilstedeværelsen af epileptiforme ændringer på eeg hos børn med feberkramper forbundet med en højere risiko for at udvikle epilepsi. Begge studier konkluderer desuden, at spørgsmålet om nyttigheden af eeg som prognostisk værdi bør afklares gennem veldefinerede prospektive studier. I et andet studie fandt man ikke nogen klar sammenhæng mellem epileptiske forandringer på eeg og udvikling af epilepsi [14].

Differentialdiagnose

Hos børn med især tidlig debut og gentagende længerevarende feberkramper bør man overveje en genetisk årsag. Det sjældne Dravets syndrom, som skyldes en ionkanalmutation, hyppigst SCN1A, kan starte med feberudløste kramper hos børn oftest under 6(-12) mdr. Semiologien er ofte længerevarende feberudløste kramper, som kan være ensidige og skifte side under samme anfald. De kan også ske under et varmt bad. Ved hyppige længerevarende feberkramper og særligt med den beskrevne semiologi bør der foretages genetisk udredning eller konfereres herom. Eeg vil i starten oftest have normale værdier. Denne diagnose er vigtig for valget af behandling og prognose [20].

Diskussion

Der foreligger begrænset ny evidens vedrørende risikofaktorer for udvikling af epilepsi hos børn med feberkramper. De inkluderede studier varierer betydeligt med hensyn til design, opfølgningsvarighed og anvendte metoder, hvilket vanskeliggør direkte sammenligning af resultaterne. Patientpopulationerne er også heterogene, og i studier, der inkluderer børn med komplekse feberkramper, kan andre faktorer bidrage til en øget risiko for senere epilepsi sammenlignet med studier, der kun inkluderer børn med simple feberkramper. Nogle af børnene inkluderet i studierne havde i forvejen underliggende neurologiske forstyrrelser [3, 14, 15, 18, 19]. Dette kan påvirke tolkningen af resultaterne, fordi feberkramper forekommer primært hos neurologisk raske børn. De prognoser, som studierne rapporterer, gælder derfor muligvis ikke for de børn, som er neurologisk raske. Desuden er kun tre af de inkluderede studier prospektive, hvilket metodologisk set gør dem mere robuste end de retrospektive studier. I dette studie har vi fokuseret på brugen af eeg som redskab til risikovurdering, men fremtidige studier bør også inddrage genetiske faktorer som en del af risikovurderingen i udvalgte patientpopulationer.

Størstedelen af den eksisterende litteratur peger på, at visse karakteristika ved feberkramper, særligt komplekse fokale feberkramper, langvarige krampeanfald og FSE, lav alder ved debut af feberkramper, udviklingsforstyrrelser og familiær disposition til epilepsi er associeret med en øget risiko for senere udvikling af epilepsi. I fravær af sådanne risikofaktorer synes risikoen at være på niveau med baggrundsbefolkningen [12].

Anbefalinger

Børn med simple feberkramper, som er generaliserede og kortvarige anfald ved febersygdom hos ellers normalt udviklede børn, har en lav risiko for senere epilepsi. Hos disse børn anbefales primært rådgivning af forældrene om håndtering af fremtidige anfald, herunder brug af anfaldsbrydende medicin som midazolam bukkalt eller diazepam rektalt ved kramper, som varer mere end 3-5 min. Der er ikke indikation for eeg eller for forebyggende behandling [21].

Hos børn med komplekse feberkramper, defineret som langvarige, fokale eller gentagne anfald inden for samme feberepisode, samt hos børn med udviklingsmæssige afvigelser eller øvrige risikofaktorer for epilepsi kan en vurdering ved en speciallæge eller neuropædiater overvejes med henblik på vurdering af indikation for yderligere udredning, herunder eeg, genetik eller billeddiagnostiske undersøgelser, afhængigt af det kliniske billede. I visse tilfælde kan forebyggende behandling overvejes, særligt ved gentagne og sværere forløbende anfald.

Konklusion

Den samlede evidens peger på, at simple feberkramper hos børn overvejende er forbundet med en godartet prognose, ikke øger risikoen for udvikling af epilepsi, og der ingen indikation er for yderligere udredning eller forebyggende behandling ved simple feberkramper.

Komplekse feberkramper derimod kan være associeret med en let øget risiko, især når de forekommer i kombination med andre faktorer som fokale kramper, langvarige krampeanfald, tidlig debutalder, lav feber, familiær disposition til epilepsi og udviklingsforstyrrelser. På baggrund af den samlede evidens anbefales det, at børn med komplekse feberkramper vurderes individuelt afhængig af klinikken og eventuelle risikofaktorer. Supplerende udredning med eeg kan overvejes, særligt hos børn med flere risikofaktorer, hvor der er mistanke om en øget sårbarhed. I sådanne tilfælde kan en tidlig identifikation bidrage til en mere målrettet opfølgning og rådgivning til forældrene.