Propofolinfusionssyndromet hos børn

Siden det blev markedsført i 1986 er propofol (2,6,-diisopropylphenol) blevet et af de mest anvendte intravenøse anæstetika til børn. Det har mange fordele: hurtigt anslag, hurtig restitution efter ophør og en lav incidens af bivirkningerne kvalme og opkastninger. Propofol blev ligeledes hurtigt introduceret som det ideelle sedativum til kritisk syge børn, men i dag anser de fleste klinikere propofol for at være kontraindiceret til langtidssedering af børn på intensivafdelinger. Dette skyldes en række kasuistiske meddelelser om børn, som er døde, eller har fået svære komplikationer i form af tiltagende metabolisk acidose, rabdomyolyse samt hjerte- og nyresvigt i forbindelse med langtidssedering med propofol [1-5].

I 1990 udsendte Bivirkningsnævnet i Danmark som den første myndighed i verden en advarsel, efter at en toårig pige døde under tiltagende hypotension, hepatomegali og multiorganssvigt i forbindelse med længerevarende sedering med propofol. Det var imidlertid først efter Parke et al's publikation - omhandlende fem børn, der havde svære luftvejsinfektioner og døde på intensivafdelinger efter flere dages propofolinfusion - at bekymringen for alvor tog til [2]. Samtlige fem børn fik kredsløbssvigt med svær metabolisk acidose, lipæmi, hepatomegali og multiorgansvigt. Efterfølgende ophørte sedering af børn med propofol stort set over det meste af verden. Food and Drug Administration (FDA) i USA fandt dog ikke, at der var nogen direkte forbindelse mellem brugen af propofol og død i de beskrevne tilfælde. De efterfølgende fire år rapporteredes der om yderligere syv lignende tilfælde, heraf flere med dødelig udgang. På trods af dette fortsatte man i USA med at bruge propofolsedering til børn på intensivafdelinger, om end en mere restriktiv politik blev indskærpet, idet FDA nu anbefalede at begrænse dosis og behandlingsvarighed.

Med en serie fra 1996 omfattende mere end 140 børn såede Reed & Blumer tvivl om den kausale sammenhæng mellem brug af propofol og den beskrevne metaboliske acidose [6]. Flere lignende serier har siden været publiceret. Martin et al beskrev i 1997, hvorledes propofolinfusion i doseringen op til 4 mg/kg/time i op til 48 timer ikke resulterede i hæmodynamiske, metaboliske eller biokemiske forstyrrelser hos ni børn uden respiratoriske problemer og uden behov for parenteral ernæring [7].

I 1998 beskrev Bray de første 18 pædiatriske tilfælde fra det meste af verden, hvor der var udviklet svære bivirkninger til propofolsedering [3]. Ti af tilfældene var fatale. Data var indsamlet på baggrund af litteratursøgning, fra nationale lægemiddelmyndigheder og personlig kommunikation. De børn, der overlevede, var alle blevet behandlet med peritoneal dialyse eller hæmodialyse/filtration. Fjorten af de 18 børn led af luftvejsinfektioner. Den gennemsnitlige propofoldosering var 8,4 mg/kg/time (spændvidde 4,5-15,2 mg/kg/time), og den gennemsnitlige behandlingsvarighed var på 68 timer (29-115 timer). Med udgangspunkt i de beskrevne tilfælde introducerede Bray begrebet propofolinfusionssyndromet (PRIS) (Figur 1 ). Samtidig administration af steroider og katekolaminer har muligvis patogenetisk betydning.

De seneste år er der også rapporteret om PRIS-tilfælde i forbindelse med propofolanæstesier hos børn [4-5]. I en kasuistik fra 1999 rapporteredes der om et 18 måneder gammelt barn, der havde kongenit multipel artrogrypose og fik PRIS fem timer efter påbegyndelsen af en propofolanæstesi (6 mg/kg/time). Barnet fik svær acidose, som krævede kontinuerlig infusion af natriumbikarbonat i 36 timer, kredsløbs- og nyresvigt, med behov for respiratorbehandling, inotropistøtte og peritoneal dialyse, men overlevede episoden uden men [4].

Dyreeksperimentelt er det siden vist, at propofol kan afkoble den oxidative fosforylering og energiproduktion (af de fede frie syrer) i mitokondrierne [1, 5], hæmme iltforbruget og elektronflowet i mitokondriernes elektronkædeprocesser [1, 5, 8, 9] og hæmme hjerteventriklernes performance og dermed hjertets minutvolumen [9].

Hos flere børn, der har fået PRIS, har man kunne påvise nedsat aktivitet i muskelcellernes kompleks IV (cytokrom C-oxidase), hvilket indikerer tilstedeværelsen af en mitokondriel respirationskædeenzymdefekt. Disse forandringer er formentlig sekundære til propofolinfusionen, idet man bagefter ikke har kunnet påvise nogen bagvedliggende metabolisk årsag [1, 5].

Frie fede syrer (FFA) (især langkædede, men også mellemkædede) udgør de vigtigste substratbrændstoffer for hjerte- og muskelceller under længerevarende faste og feber eller i tilfælde af kritisk sygdom. Intramitokondriel β -oxidation er nøgleprocessen, ved hvilken der dannes elektroner til respirationskæden og acetyl-koenzym A til Krebs' cyklus med efterfølgende adenosintrifosfatdannelse

I en kasuistik om et toårigt barn med PRIS fandt man forhøjet koncentration af malonyl karnitin (3,3 mol/l, normalværdi < 0,2 mmol/l) og C5-acylkarnitin (8,4 mol/l, normalværdi < 0,8 mmol/pr. l) i plasma. Værdierne normaliseredes, da barnet var blevet rask [5]. Disse metaboliske fund indikerer en påvirkning af transporten af langkædede FFA ind i mitokondrierne som følge af hæmning af karnitin-palmitoyltransferase 1, hvilket resulterer i en afkobling af β -oxidationen og respirationskædeprocesserne svarende til komplex II. Transporten af de langkædede FFA ind i mitokondrierne er hæmmet, i modsætning til transporten af de mellem- og kortkædede FFA, som frit passerer over mitokondriemembranen, da de ikke kræver enzymmedieret transport. Metabolismen af mellem- og kortkædede FFA er imidlertid kompromitteret, tilsyneladende via en af propofol forårsaget hæmning af kompleks II, der manifesterer sig ved forhøjet C5-acylkarnitin. Nettoresultatet er substratmangel (fra langkædede FFA) og en ophobning af intermediære metabolitter (fra metabolismen af mellem- og kortkædede FFA) (Figur 2 ).

Ubalancen mellem energibehov og -tilbud synes derfor at udgøre en patogenetisk vigtig mekanisme for udvikling af hjerte- og muskelcellenekrose. Ultimativt resulterer propofolinduceret blokade af mitokondriernes fedtoxidation i, at der ophobes FFA i mitokondrierne, hvilket i sig selv vides at prædisponere til arytmiudvikling.

Børn med medfødte defekter i β -oxidationen er ofte asymptomatiske, indtil de udsætte s for svær stress, for eksempel i forbindelse med infektioner eller længerevarende faste, hvor de er afhængige af fedtmetabolisme for at kunne danne energi. Under sådanne omstændigheder kan der hos disse børn udvikles livstruende rabdomyolyse, hjerte- og leversvigt. Tilstanden skyldes cellulær energimangel som følge af svigt i respirationskæden med manglende produktion af energiholdige substanser og akkumulering af toksiske langkædede fede frie syrer. Behandlingen består i understøttende terapi, hæmodialyse/filtration og sikring af sufficient kulhydratindgift (~ 6 mg/kg/min kulhydrat), så fedtmetabolisme og den deraf følgende produktion af toksiske substanser undgås [5].

På mange måder ligner PRIS meget denne tilstand. Propofol er præpareret i en olie-vand-emulsion, som indeholder 100 mg/ml sojabønneolie, 22,5 mg/ml glycerol og 12 mg/ml æglecitin. Infusion af propofol resulterer således i en betydelig indgift af mellem- og langkædet triglyceridfedt. Teorien om patienter, der får PRIS, er derfor, at propofol i mitokondrierne afkobler β -oxidationen og hæmmer respirationskædeenzymerne ved kompleks II, hvorved oxidationen af fede frie syrer hæmmes. Propofol hæmmer også transporten af de langkædede FFA ind i mitokondrierne. Kombinationen af indgift af en betydelig fedtmængde og hæmmet oxidation af FFA resulterer i, at der hurtigt dannes toksiske intermediære metabolitter.

Hos de fleste patienter med PRIS har man noteret lipæmiske blodprøver [1-3] i lighed med, hvad der igennem mange år har været kendt i relation til intravenøs indgift af total parenteral ernæring med fedtemulsioner (intralipid). En daglig intravenøs lipidindgift på 2-3 g/kg anses almindeligvis for at være dækkende. Mht. fedtindgift modsvarer dette en infusion af 4 mg/kg/time af 1% propofol. I hovedparten af de rapporterede tilfælde af PRIS har patienterne modtaget mere fedt end dette.

Et andet vigtigt forhold er derfor, at disse patienter skal sikres tilstrækkelig med kulhydratindgift. Kritisk syge børn er ofte relativt underernærede. Kulhydratdepoterne tømmes hurtigere hos børn end hos voksne, dels pga. mindre depoter, dels fordi børns stofskifte er relativt højere end voksnes. I tilfælde af utilstrækkelig indgift af kulhydrater mobiliseres fedtdepoterne, og fedtmetabolismen øges. Det har været diskuteret, om påvirkningen af respirationskædefunktionen blot er en metabolisk forstyrrelse sekundært til kritisk sygdom. Imidlertid er der kommet ny evidens for, at fedtmetabolismen kan være påvirket under en propofolinfusion, uden at der af den grund er kliniske tegn på PRIS [5].

Det er stadig uklart, hvorfor nogle patienter får PRIS. Tidlig screening er måske mulig ved måling af acylkarnitiner, hvilket desværre i dag stadig er en specialanalyse.

I 2001 blev der i USA udført en kontrolleret, randomiseret undersøgelse, som omfattede 327 børn, der var indlagt på forskellige børneintensivafdelinger [10]. I undersøgelsen sammenlignede man sedering med propofol (1% og 2%) med sedering med konventionelle sederingsmidler. Den observerede 28-dages-mortalitet er anført i Tabel 1 . Som det fremgår, var mortaliteten i de propofolbehandlede grupper 2-3 gange så høj som i kontrolgruppen. Studiet er imidlertid aldrig blevet publiceret, hvorfor mange detaljer forbliver uafklarede. Der foreligger således ingen information om aldersfordeling, diagnoser, dosering eller varighed af propofolbehandlingen. De eneste oplysninger, der foreligger, er, at startdosering var 5,5 mg/kg/time, og at doseringen herefter blev titreret efter effekt (sedationsscore) (Tabel 1). Det er vanskeligt at vide, hvorledes disse data skal fortolkes. Under forudsætning af at grupperne har været ordentligt randomiserede, ville man forvente ca. fire dødsfald i hver af grupperne. Ud over propofoladministrationen kunne der ikke påvise nogen sammenhæng mellem børnene, deres sygdomstilstande og dødsårsagerne, og FDA konkluderede, at propofol ikke må bruges til sedering af kritisk syge børn.

PRIS har ligeledes været beskrevet hos kritisk syge voksne, og for nylig også hos voksne i forbindelse med længerevarende anæstesi, men forholdene er også her uafklarede. I den forbindelse kunne man f.eks. overveje omfanget af hidtil uerkendt subklinisk hæmning af respirationskæden hos kritisk syge voksne, der sederes med propofol, og betydningen heraf?

På trods af ovenstående anvendes propofol i dag stadig til sedering af kritiske syge børn, om end i et mere restriktivt regi, men f.eks.. til børn med kranietraumer, i den umiddelbare postoperative fase efter børnehjertekirurgi og i forbindelse med aftrapning fra mere konventionelle sederingsregimener. I disse situationer bør man imidlertid være meget opmærksom på den øgede risiko, man herved løber.

Hvis de ovenfor postulerede mekanismer omkring PRIS viser sig at holde, må konklusionen vedrørende anvendelsen af propofol til længerevarende anæstesier (flere timer) være, at vedligeholdelsesdoseringen bør begrænses mest muligt, ligesom tilstrækkelig indgift af kulhydrat (~ 6 mg/kg/min) bør sikres. Det er almindelig kendt, at småbørn ofte har behov for store doser propofol for at opnå tilstrækkelig anæstesidybde. Men infusionshastigheder, der overstiger 4 mg/kg/time igennem længere perioder er næppe tilrådeligt, uanset om der er tale om anæstesi til sunde og raske børn eller sedering af kritisk syge børn på en intensivafdeling. I disse tilfælde er det nok snarere tilrådeligt at øge indgiften af opioider eller at supplere med et andet sederingsmiddel for at opnå en tilstrækkelig sederings- eller anæstesidybde.

Tom G. Hansen , Anæstesiologisk-intensiv Afdeling V, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: tomghansen@dadlnet.dk

Antaget: 18. februar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.

1. Vasile B, Rasulo F, Candiani A et al. The patophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Intens Care Med 2003;29:1417-25.
2. Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC et al. Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children. BMJ 1992;305:613-6.
3. Bray RJ. Propofol infusion syndrome in children. Paediatr Anaesth 1998;8:491-9.
4. Mehta N, DeMunter C, Habibi P et al. Short-term propofol infusions in children. Lancet 1999; 354:866-7.
5. Wolf A, Potter F. Propofol infusion in children: when does an anaesthetic tool become an intensive care liability? Paediatr Anaesth 2004;14:435-8.
6. Reed MD, Blumer JL. Propofol bashing: the time to stop is now. Crit Care Med 1996;24:175-6.
7. Martin PH, Murthy B VS, Petros AJ. Metabolic, biochemical and haemodynamic effects of infusions of propofol for long-term sedation of children undergoing intensive care. Br J Anaesth 1997;79:276-9.
8. Chen RM, Wu CH, Chang HC et al. Propofol suppresses macrophage functions and modulates mitochondrial membrane potential and cellular adenosine triphosphate synthesis. Anesthesiology 2003;98:1178-85.
9. Schenkman KA, Yan S. Propofol impairment of mitochondrial respiration in isolated perfused guinea pig hearts determine by reflectance spectroscopy. Crit Care Med 2000;28:172-7.
10. AstraZeneca. Letter to Health Care Providers. www.fda.gov/medwatch/
    safety/2001/diprivan_deardoc.pdf /26. marts 2001