Protease inhibitor plasma concentrations in HIV antiretroviral therapy

Denne disputats udgår fra Klinisk Farmakologi, Syddansk Universitet, og Infektionsmedicinsk Afdeling Q og Afdeling for Biokemi, Farmakologi og Genetik, Odense Universitetshospital.

Efter at den første proteasehæmmer (PI) blev taget i brug i 1995, er der opnået betydelige forbedringer i behandlingen af hiv-smittede patienter. Behandlingen har dog ikke været uden problemer. Man har i studier påvist, at der er en sammenhæng mellem effektiviteten mod hiv og i nogle tilfælde bivirkninger og PI-koncentrationen. Da man samtidig har fundet en betydelig variation af PI-koncentrationerne mellem patienterne, har det været debatteret, om ikke disse forhold kunne have indflydelse på effektiviteten mod hiv og bivirkninger? Som en følge heraf blev brugen af koncentrationsmålinger til optimering af den antiretrovirale behandling af hiv (styret terapi) foreslået. Formålet med denne undersøgelse, der blev påbegyndt i 2000, var at etablere en metode til koncentrationsmåling af de tilgængelige PI, at undersøge PI-farmakokinetik i kliniske relevante situationer og i den forbindelse at vurdere brugen af styret terapi.

De omtalte studier og oversigten viser, at det er muligt at udføre koncentrationsmålinger i klinisk sammenhæng med præcision og nøjagtighed, og at PI-koncentrationer er meget stabile under varierende omstændigheder ex vivo, at PI-koncentrationer har begrænset intraindividuel variation over lang tid, men betydelig interindividuel variation, men også, at PI-koncentrationer har en betydelig intraindividuel variation mellem morgen og aften og i tilfælde af lægemiddelinteraktioner, at PI-lægemiddelinteraktioner kan være uforudsigelige og uheldige, men også, at de kan udnyttes til at øge PI-koncentrationer eller reducere PI-dosis, at en øgning i PI-koncentrationerne kan øge effektiviteten mod hiv, men også, at en reduktion kan mindske forekomsten af bivirkninger, at de sammenhænge mellem PI-koncentrationer og effektiviteten mod hiv, der er påvist af andre, kan bekræftes i kliniske studier, men at koncentrationssammenhænge med bivirkninger er langt sværere at påvise og bekræfte.

Erfaringerne med PI-behandling og forståelsen af PI-farmakokinetik har resulteret i nye behandlingsprincipper og udviklingen af nye og bedre PI. Denne udvikling har desuden betydet, at styret terapi er blevet mindre relevant for hiv-smittede patienter, der påbegynder behandling med deres første PI. Derimod har kombinationen af styret terapi og genotypisk resistensbestemmelse vist sig at være lovende hos patienter, der er inficeret med hiv med varierende grader af resistens/nedsat følsomhed, men der mangler prospektive studier. Styret terapi vil formentlig også kunne anvendes med fordel hos patienter under særlige omstændigheder eller i specielle tilfælde, der er forbundet med betragtelige variationer i PI-koncentrationerne (lægemiddelinteraktioner, sygdom i mave-tarm-kanal, graviditet eller hos børn). Disse patienter er dog ikke evalueret særskilt i randomiserede studier af styret terapi.