Pseudomonas aeruginosa chromosomal β-lactamase in patients with cystic fibrosis and chronic lung infection

Disputatsen er udført under ansættelse ved Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Panum Instituttet. Den er baseret på ni publicerede artikler og er en videreudførelse af ph.d.-afhandlingen fra 1996: »Chromosomal β-lactamase of Pseudomonas aeruginosa. Occurrence and significance in serum and respiratory secretions from patients with cystic fibrosis and chronic P. aeruginosa lung infection«.

Resistensudvikling over for anti-pseudomonal antibiotika er en af ulemperne ved den aggressive antibiotikabehandling af patienter med cystisk fibrose (CF) og kronisk lungeinfektion med P. aeruginosa .

Formålet med arbejdet har været at undersøge betydningen af β-laktamase som resistensmekanisme over for β-laktamantibiotika, samt betydningen af patienternes antistofdannelse mod bakteriernes β-laktamase.

En sammenhæng mellem resistensudvikling over for β-laktamantibiotika og fremkomsten af høj-β-laktamaseproducerende stammer blev fundet. Der blev også påvist, at høj-alginatproducerende P. aeruginosa -isolater, som er et karakterisk fund hos CF-patienter med kronisk lungeinfektion, er mere følsomme over for antibiotika og producerer mindre β-laktamase end de parvis non-mukoide isolater. Det blev også påvist, at β-laktamase, et periplasmisk protein, kan udskilles ekstracellulært indpakket i membranvesikler, som frigøres af høj-β-laktamaseproducerende P. aeruginosa .

Det humorale immunologiske respons mod β-laktamase blev undersøgt ved at måle β-laktamasespecifikke IgG- og IgG-subklasseantistoffer (aβab), ved at undersøge allotypernes indflydelse på aβab-IgG-subklassefordeling og ved at måle aviditeten af IgG-aβab. Overraskende blev der fundet, at patienter med god lungefunktion tidligt i forløbet af den kroniske infektion havde højere aβab-titre af bedre aviditet end patienter med dårlig lungefunktion. Dette førte frem til hypotesen, at aβab har en positiv gavnlig effekt for CF-patienter, fordi nogle aβab kan hæmme β-laktamaseaktiviteten og derfor kan forbedre β-laktamantibiotikas virkning. Hypotesen blev afprøvet i en rottemodel af kronisk lungeinfektion ved at vurdere effekten af β-laktamaseimmunisering på behandlingen med β-laktamantibiotika af resistente P. aeruginosa -stammer. Resultaterne har vist, at rotterne, som havde aβab med β-laktamasehæmmende aktivitet, havde lavere bakterietal og mindre patologiske forandringer i lungerne i forhold til ikkevaccinerede rotter eller rotter uden β-laktamasehæmmende aβab. Dette fund kan have betydning for forbedring af behandling med β-laktamantibiotika af høj-β-laktamaseproducerende, resistente P. aeruginosa -stammer, som udgør en trussel især for CF-patienter med kronisk lungeinfektion.