Psoriasis og aterotrombotisk sygdom

Psoriasis og aterosklerose har fælles immunoinflammatoriske mekanismer, og der kan hos patienter med psoriasis være øget forekomst af kardiovaskulære risikofaktorer (hyperkolesterol-æmi, hypertension, overvægt, metabolisk syndrom, diabetes mellitus, rygning mv.), samt øget risiko for aterotrombotisk sygdom. Nærværende oversigt resumerer den foreliggende evidens på området og opfordrer til et øget fokus på kardiovaskulær risikovurdering og behandling hos patienter med psoriasis.

Psoriasis (PS) er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, der optræder hos 2-3% af befolkningen i Nordeuropa og karakteriseres ved forekomst af skarpt afgrænsede, højrøde og skældannende hudelementer, ofte på ekstremiteternes ekstensorsider og i hårbund [1]. PS kan også antage en pustuløs form, samt hos 5-20% afficere leddene (PS-artritis). Behandlingen omfatter bl.a. lokalbehandling (bl.a. D-vitaminanalog, steroid og sjældnere tjærepræparater), fototerapi, samt systemisk behandling, inklusive traditionelle (methotrexat, retinoider og ciclosporin) og biologiske midler (tumornekrosefaktor (TNF)-α-hæmmere mv.) [2]. Aterosklerose er ligeledes en kronisk inflammatorisk sygdom, og der er i dag evidens for, at patogenesen ved PS og visse andre inflammatoriske sygdomme, f.eks. reumatoid artritis og systemisk lupus, har lighedspunkter med mekanismerne ved aterosklerose, ligesom disse lidelser er associerede til øget risiko for aterotrombotisk sygdom, specielt akut myokardieinfarkt (AMI) [3, 4]. Skønt denne association kan skyldes fælles risikofaktorer, f.eks. rygning og hypertension, tyder meget på, at PS er en selvstændig og uafhængig risikofaktor for aterotrombotisk sygdom (Figur 1 ) [4, 5]. Der er tiltagende interesse for dette emne og pga. dets betydelige kliniske implikationer, har vi fundet det relevant at give en kort oversigt over den eksisterende litteratur inden for området.

Materiale og metoder

Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning på PubMed frem til juli 2009 med anvendelse af søgeordet PS kombineret med cardiovascular diseases, atherosclerosis, inflammation, myocardial infarction , stroke og metabolic syndrome . Originalartikler og internationale engelsksprogede oversigtsartikler fra peer-reviewed-tidsskrifter blev gennemgået. De citerede arbejder blev udvalgt efter emnemæssig relevans og patientantal. Engelsksprogede konsensusrapporter blev inkluderet i litteraturgennemgangen, mens kasuistikker og ikkeengelsksproget litteratur ikke blev medtaget. De fundne publikationers referencelister blev gennemgået for relevant supplerende litteratur. Der fandtes ingen relevante metaanalyser eller Cochraneoversigter.

Patogenetiske ligheder mellem psoriasis og aterotrombotisk sygdom
Genetik

En række PS-susceptibility (PSORS) loci er associerede til PS, og de fleste synes at involvere gener, der koder for komponenter af immunapparatet, bl.a. interleukin-23-receptor, samt elementer af nuclear factor κB-signaltransduktionsveje og vævstypeantigenkomplekset (klasse 1 major histocompability complex (MCH) cluster ) på kromosom 6, hvoraf nogle varianter også er forbundne med øget forekomst af kardiovaskulær sygdom og/eller risikofaktorer herfor [1, 4, 6]. Der er desuden fundet sammenhæng mellem PS og polymorfier i apolipoprotein E4 (ApoE4)-genet, som også er associeret med dyslipidæmi og øget risiko for kardiovaskulær sygdom [7].

Inflammation

PS er karakteriseret ved et systemisk immunologisk respons, som fortrinsvis synes at være drevet af aktiverede T helper cell (Th)1-lymfocytter og Th17-lymfocytter. Disse celler infiltrerer afficerede hudområder og er centrale aktører i de til lidelsen relaterede systemiske og lokale inflammationsprocesser, som også involverer andre cellulære og humorale mediatorer, f.eks. makrofager, mastceller, TNF-α, interferon-γ og interleukin-12 og -23 [1, 2, 6]. På samme måde er aterosklerose kendetegnet af Th1-drevet inflammation, såvel systemisk som lokalt i arterievæggen i det aterosklerotiske plak, hvor øget inflammatorisk aktivitet er associeret til plakustabilitet og kliniske trombotiske komplikationer, f.eks. AMI [8]. Der er således et betydeligt fællesskab mht. de inflammatoriske mekanismer, som er i spil i organismen som helhed og i de afficerede hudelementer ved PS, henholdsvis i arterievæggen ved aterosklerose, samt i øvrigt i inflammerede led ved reumatoid artritis. Plasma (p)-C-reaktivt protein (CRP), som er en uspecifik markør for systemisk inflammation, kan også være associeret til sværhedsgraden af PS, ligesom p-CPR i dag er valideret som risikomarkør for kardiovaskulær sygdom [9, 10]. Plasmaniveauer af andre immunoinflammatoriske markører kan også være forhøjede ved både PS og aterosklerose, f.eks. adhæsionsmolekyler, elastase, osteopontin, komplementproteiner, autoantistoffer imod oxyderet lavdensitetslipoprotein mv. Inflammation er desuden associeret med overvægt og metabolisk syndrom, som disponerer til både PS og aterosklerose (se nedenfor) [11].

Klassiske kardiovaskulære risikofaktorer
Rygning og oxidativt stress

PS forekommer hyppigere hos rygere, og tobaksforbruget er associeret til hudsygdommens kliniske sværhedsgrad. Desuden optræder PS hyppigere hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom [12, 13]. Det er velkendt, at rygning er forbundet med lavgraderet systemisk inflammation og ikke mindst pulmonal inflammation, samt øget oxidativt stress [14]. I relation til sidstnævnte bemærkes, at plasma fra patienter med PS kan have nedsat antioxidant kapacitet og øget koncentration af lipoperoxydationsprodukter [10, 15].

Overvægt, metabolisk syndrom og diabetes mellitus

PS er associeret med overvægt og det hertil knyttede metaboliske syndrom, der ofte defineres som samtidig forekomst af mindst tre af flg. faktorer: Forhøjet taljemål (»central" eller »visceral" overvægt), hypertension, forhøjet fasteblodsukker, forhøjet p-triglycerid og nedsat p-højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol [11, 16]. Inflammation er en patofysiologisk fællesnævner, og intraabdominalt fedtvæv er en rig kilde til bl.a. inflammatoriske mediatorer, f.eks. TNF-á (som også bidrager til udvikling af insulinresistens), ligesom det f.eks. er bemærkelsesværdigt, at vægttab måske kan føre til bedring af PS [17]. PS er også associeret til øget forekomst af diabetes mellitus, og associationen synes stærkest for svær PS [11, 18-22].

Hyperkolesterolæmi

PS er associeret til en proaterogen lipi dprofil med -forhøjet p-totalkolesterol og p-triglycerid, samt lavt p-HDL-kolesterol [15, 19-21]. Påvirkningen af lipidprofilen ved PS er bl.a. korreleret til sygdommens varighed og sværhedsgrad, samt til forekomst af andre risikofaktorer, f.eks. overvægt, rygning og diabetes mellitus [19]. Lipidprofilen kan desuden forskydes i proaterogen retning af visse typer PS-medicin (f.eks. ciclosporin og retinoider) [2].

Hypertension

Patienter med PS har hyppigere hypertension end baggrundsbefolkningen, ofte allerede ved PS-debut [18, 20]. Associationen er bl.a. relateret til sygdommens sværhedsgrad og forekomst af andre risiko-faktorer (overvægt, rygning, diabetes mellitus mv.), ligesom den fortrinsvis er dokumenteret hos hospitalspatienter, mens man f.eks. hos yngre og mildt afficerede medlemmer af en svensk PS-patientforening, ikke fandt overhyppighed af hypertension [22].

Hyperhomocysteinæmi

Forhøjet p-homocystein er muligvis en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulær sygdom, og mindre undersøgelser tyder på øget forekomst heraf ved PS [23]. Forhøjet p-homocystein kan desuden være en bivirkning til behandling med methotrexat [24].

Psoriasis og surrogatmarkører for aterotrombotisk sygdom

Endoteldysfunktion er en tidlig surrogatmarkør for aterotrombotisk sygdom, som optræder allerede ved tilstedeværelse af risikofaktorerne og specielt manifesteres ved nedsat dannelse af bioaktivt nitrogenoxyd (NO) i karendotelet, hvilket ledsages af endotelcelleaktivering med ekspression af adhæsionsmolekyler, cytokiner (f.eks. TNF-α), kemokiner mv. og tipper den vaskulære homøostase hen imod vasokonstriktion, inflammation, trombose og celleproliferation [25, 26]. Endoteldysfunktion måles ofte ved farmakologisk eller fysiologisk stimulation af NO-frigørelsen fra karendotelet, f.eks. ved ultralydsmåling af flowmedieret vasodilatation i arteria brachialis efter induktion af lokalt øget NO-dannelse via reaktiv hyperæmi i underarmen, fremkaldt vha. en blodtryks (BT)-manchet, som oppustes til over det systoliske BT i få minutter og derpå deflateres [26]. Der er herved påvist endoteldysfunktion i mindre patientserier med PS-artritis i fravær af klassiske kardiovaskulære risikofaktorer, ligesom behandling med TNF-α-hæmmer kan nedsætte endotelcelleaktivering i hudbiopsier og koncentrationen af inflammatoriske markører i plasma [27-29]. Desuden tyder præliminære undersøgelser på, at der hos PS-patienter uden manifest hjerte-kar-sygdom foreligger øget arteriestivhed, øget intima media-tykkelse i halskar og øget koronararteriekalcifikation - dvs. faktorer, der alle opfattes som valide prædiktorer for kardiovaskulær sygdom [30-32].

Psoriasis og manifest aterotrombotisk sygdom

Mens levetiden ved mild PS er uantastet, er den for patienter med svær PS formentlig reduceret med 3-4 år, primært pga. øget kardiovaskulær mortalitet, ligesom der generelt ved PS er fundet øget hyppighed af aterotrombotisk sygdom [20, 33-35]. I en stor prospektiv britisk registerundersøgelse med opfølgning over ca. 5,5 år fandt man efter korrektion for de fælles risikofaktorer, at PS medførte en aldersafhængig øget risiko for AMI, således at risikoforøgelsen var størst hos yngre patienter med svær PS (f.eks. en relativ risiko på 1,29 henholdsvis 3,10 for en 30-årig med mild henholdsvis svær PS, i forhold til en relativ risiko på 1,08 henholdsvis 1,36 for en 60-årig med mild henholdsvis svær PS) i forhold til matchede kontrolpersoner uden PS [35]. Denne ofte citerede undersøgelse havde dog metodologiske svagheder, og den forøgede risiko for AMI ved PS kunne efterfølgende ikke genfindes ved en mere rigoristisk analyse [36]. Effekten af PS på risikoen for andre aterotrombotiske manifestationer er foreløbig sparsomt belyst, men nylige data tyder på, at PS også er associeret til en øget risiko for cerebrovaskulær og perifer arteriesygdom [37, 38]. Fællesskabet af immuninflammatoriske mekanismer ved PS og aterosklerose understøttes desuden af data fra et amerikansk veteranregister, hvor immunsuprimerende behandling med methotrexat hos patienter med PS var forbundet med reduceret hyppighed af kardiovaskulær sygdom, ligesom præliminære undersøgelser tyder på, at statiner (der foruden kolesterolsænkning har immunmodulerende effekter) kan have favorabel virkning ved PS [39, 40].

Konklusion

PS og aterosklerose har fælles immunoinflammatoriske mekanismer, og der kan hos patienter med PS være øget forekomst af kardiovaskulære risikofaktorer, samt øget risiko for aterotrombotisk sygdom, specielt AMI. Derfor bør der ved PS også fokuseres på regelmæssig kardiovaskulær risikovurdering og behandling, specielt hos yngre patienter med svær PS. Anbefalingerne om livsstilsintervention og tærsklen for medicinsk behandling af kardiovaskulære risikofaktorer ved PS bør som minimum følge de almindelige retningslinjer for befolkningen. Værdien af mere aggressiv forebyggelse og behandling af risikofaktorerne (f.eks. som ved diabetes mellitus) er uvis, og der er mange andre uafklarede spørgsmål mht. denne relativt nyopdagede sygdomsassociations patogenese og terapi.

Peter Riis Hansen, Kardiologisk Afdeling P, Gentofte Hospital, 2900 Hellerup. E-mail: prh@dadlnet.dk

Antaget: 11. august 2009

Først på nettet: 18. januar 2010

Interessekonflikter: Ingen

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Griffiths CEM, Barker JNW. Psoriasis: Pathogenesis and clinical features of -psoriasis. Lancet 2007;370:263-71.
2. Menter A, Griffiths CEM. Psoriasis: Current and future management of -psoriasis. Lancet 2007;370:272-84.
3. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am J Med 2008;121 (10 Suppl 1):S21-31.
4. Kremers HM, McEvoy MT, Dann FJ et al. Heart disease in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;57:347-54.
5. Friedewald VE, Cather JC, Gelfand JM et al. AJC editor's consensus: psoriasis and coronary artery disease. Am J Cardiol 2008;102:1631-43.
6. Elder JT. Genome-wide association scan yields new insights into the -immunopathogenesis of psoriasis. Genes Immun 2009;10:201-9.
7. Campalani E, Allen MH, Fairhurst D et al. Apolipoprotein E gene polymorphisms are associated with psoriasis but do not determine disease response to -acitretin. B J Dermatol 2006;154:345-52.
8. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-95.
9. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363-9.
10. Rocha-Pereira P, Santos-Silva A, Rebelo I et al. The inflammatory response in mild and in severe psoriasis. Br J Dermatol 2004:150:917-28.
11. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A et al. Metabolic Syndrome: A comprehensive pers pective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation 2005;111:1448-54.
12. Fortes C, Mastroeni S, Leffondre K et al. Relationship between smoking and the clinical severity of psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:1527-34.
13. Dreiher J, Weitzman D, Shapiro J et al. Psoriasis and chronic obstructive pulmonary disease: a case-control study. Br J Dermatol 2008;159:956-60.
14. Bernard D, Wang XL. Smoking, oxidative stress and cardiovascular disease - do antioxidative therapies fail? Curr Med Chem 2007;14:1703-12.
15. Roscha-Pereira P, Santos-Silva A, Rebelo I et al. Dyslipidemia and oxydative stress in mild and in severe psoriasis as a risk for cardiovascular disease. Clin Chem Acta 2001;303:33-9.
16. Azfar RS, Gelfand JM. Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and -pathophysiology. Curr Opin Rheumatol 2008;20:416-22.
17. Hamminga EA, van der Lely AJ, Neumann HA et al. Chronic inflammation in psoriasis and obesity: implications for therapy. Med Hypothesis 2006;67:768-73.
18. Qureshi AA, Choi HK, Setty AR et al. Psoriasis and the risk of diabetes and -hypertension. Arch Dermatol 2009;145:379-382.
19. Reynoso-von Drateln C, Martinez-Abundis E, Balcazar-Munoz BR et al. Lipid profile, insulin secretion, and insulin sensitivity in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:882-5.
20. Kaye JA, Li L, Jick SS. Incidence of risk factors for myocardial infarction and other vascular diseases in patients with psoriasis. Br J Dermatol 2008;159:895-902.
21. Dreiher J, Weitzman D, Davidovici B et al. Psoriasis and dyslipidaemia: a population-based study. Acta Derm Venereol 2008;88:561-5.
22. Inerot A, Enerback C, Enlund F et al. Collecting a set of psoriasis family material through a patient organisation; clinical characterisation and presence of -additional disorders. BMC dermatol 2005;5:10.
23. Wakkee M, Thio HB, Prens EP et al. Unfavorable cardiovascular risk profiles in untreated and treated psoriasis patients. Atherosclerosis 2007;190:1-9.
24. Refsum H, Helland S, Ueland PM. Fasting plasma homocysteine as a sensitive parameter of antifolate effect: a study of psoriasis patients receiving low-dose methotrexate treatment. Clin Pharmacol Ther 1989;46:510-20.
25. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation 2005;111:363-8.
26. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelial function and dysfunction: -testing and clinical relevance. Circulation 2007;115:1285-95.
27. Gonzales-Juantey C, Llorca J, Miranda-Filoy JA et al. Endothelial dysfunction in psoriasis arthritis patients without clinically evident atherosclerosis risk factors. Arthritis Rheum 2007;57:287-93.
28. Cordiali-Fei P, Trento E, D'Agasto G et al. Effective therapy with anti-TNF-alpha in patients with psoriatric arthritis is associated with decreased levels of -metalloproteinnases and angiogenic cytokines in the sera and skin lesions. Ann NY Acad Sci 2007;1110:578-89.
29. Markham T et al. Resolution of endothelial activation and down-regulation of Tie2 receptor in psoriatric skin after infliximab theray. J Am Acad Dermatol 2006;54:1003-12.
30. Gisondi P, Fantin F, Del Giglio M et al. Chronic plauque psoriasis is associated with increased arterialstiffness. Dermatology 2008;218:110-3.
31. Ludwig RJ, Herzog C, Rostock A et al. Psoriasis: a possible risk factor for -coronary artery calcification. Br J Dermatol 2007;156:271-6.
32. Eder L, Zisman D, Barzilai M et al. Subclinical atherosclerosis in psoriatic -arthritis: a case-control study. J Rheumatol 2008;35:877-82.
33. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Arch Dermatol 2007;143:1493-9.
34. Kimball AM, Robinson D, Wu Y et al. Cardiovascular disease and risk factors among psoriasis patients in two US healthcare databases, 2001-2002. Dermatology 2008;217:27-37.
35. Gelfand JM, Neimann LA, Shin DB et al. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006;296:1735-41.
36. Brauchli YB, Jick SS, Miret M et al. Psoriasis and risk of myocardial infarction, stroke or transient ischaemic attack: an inception cohort study with a nested case-control analysis. Br J Dermatol 2009;160:1048-56.
37. Prodanovich S, Kirsner RS, Kravetz JD et al. Association of psoriasis with coronary artery, cerebrovascular and peripheral vascular diseases and mortality. Arch Dermatol 2009;145:700.
38. Gelfand JM, Dommasch ED, Shin DB et al. The risk of stroke in patients with psoriasis. J Invest Dermatol 2009;129:2411-8.
39. Prodanovich S, Ma F, Taylor JR et al. Methotrexate reduces incidence of vascular diseases in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 2005;52:262-7.
40. Shirinsky IV, Shirinsky VS. Efficacy of simvastatin in plaque psoriasis: A pilot study. J Am Acad Dermatol 2007;57:529-31.