Vi undersøgte, om psykisk velbefindende og andre mål for selvvurderet helbred var associeret med risiko for recidiv og død blandt 1.588 nydiagnosticerede brystkræftpatienter. Vi udførte multivariat Cox-regressionsanalyse og kontrollerede for kendte kliniske/patologiske prognostiske faktorer. I modsætning til i andre tilsvarende studier fandt vi, at træthed var en signifikant prædiktor for recidivfri overlevelse, og psykisk velbefindende prædikterede overlevelse.
Det er fortsat uafklaret, om psykologiske faktorer påvirker prognosen efter brystkræft. De psykoneuroimmunologiske teorier vedrørende brystkræft blev stimuleret af Spiegels berømte studium fra 1989 [1], hvori man fandt sammenhæng mellem psykosocial intervention og overlevelse, men i senere replikationsstudier har man ikke kunnet påvise en tilsvarende sammenhæng. Dette studium havde til formål at undersøge, om psykisk velbefindende var relateret til overlevelse blandt nydiagnosticerede brystkræftpatienter.
Da en sammenhæng mellem psykisk velbefindende og overlevelse kunne skyldes fysiske symptomer, inddrog vi også patienternes vurdering af deres fysiske funktion, træthed, samlede fysiske tilstand og samlede livskvalitet.
Patienterne i denne undersøgelse havde ingen symptomer eller andre tegn på kræft på undersøgelsestidspunktet.
Materiale og metoder
Patienter
Undersøgelsen omfatter patienter, der indgik i Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG)'s DBCG 89-program, der dels indeholdt opfølgning af lavrisikopatienter (der ikke fik nogen systemisk behandling efter operation), dels tre randomiserede undersøgelser af cytostatisk og endokrin adjuverende behandling [2].
Fra juni 1991 til februar 1996 kontaktede vi 1.950 patienter. Studiet bygger på data fra 1.588 patienter, der deltog i spørgeskemaundersøgelsen, og for hvem der var komplette data for alle variablerne i spørgeskemaet og for de kliniske og biologiske variabler. Patienterne blev fulgt indtil den 1. marts 2005 og havde dermed en median opfølgningstid på 12,9 år (spændvidde: 9,2-14,1 år).
Kliniske og patologiske variabler
DBCG's sekretariat leverede data om kliniske og patologiske variabler samt recidivfri overlevelse (RFS) og samlet overlevelse (OS), begge målt fra den primære operationsdato. RFS var defineret som tid til brystkræftrecidiv, anden malign sygdom eller død. Følgende »biologiske« variabler blev anvendt som mulige prædiktorer: alder, menopausestatus, tumorstørrelse, histopatologisk diagnose, receptorstatus, anaplasigrad, antal tumorpositive aksilglandler, typen af adjuverende behandling, typen af operation og lokal strålebehandling.
Helbredsrelateret livskvalitet med videre
Et spørgeskema blev sendt til patienterne pr. post og blev besvaret mediant otte uger efter operationen. Det indeholdt The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) [3] og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [4] mv. Som mål for psykisk velbefindende anvendte vi »emotionel funktion« og »samlet livskvalitet« i EORTC QLQ-C30 samt skalaerne om angst og depression fra HADS. Som mål for fysisk helbred valgte vi »fysisk funktion«, »træthed« og »samlet fysisk tilstand« fra EORTC QLQ-C30. Endvidere indgik socialgruppe.
Statistik
Der anvendtes Cox multivariat regressionsanalyse til at prædiktere RFS og OS. Biologiske variabler blev kategoriseret i to eller tre niveauer eller anvendt som kontinuerte variabler, afhængigt af mønstre fra indledende analyser. Variabler fra spørgeskemaet blev dikotomiseret ved medianen for ikke at overestimere effekt. De to skalaer i HADS blev desuden anvendt dikotomiseret ved de to normalt anvendte skæringspunkter 7/8 og 10/11 [4].
Analysen fandt sted i tre trin. I første trin blev der opstillet multivariate »biologiske modeller« for RFS og OS. I andet trin blev hver enkelt af de patient-vurderede variabler og socialgruppe lagt til den biologiske model, og risikoratio for den pågældende variabel kontrolleret for alle variabler i den biologiske model blev beregnet. I tredje trin blev samtlige patientvurderede variabler og socialgruppe lagt til den biologiske model, og der blev gennemført en trinvis eksklusion af ikkesignifikante (p > 0,05), patientvurderede variabler. Alle biologiske variabler fra trin 1 blev bevaret i modellen.
I en supplerende analyserække blev tredje trin af den multivariate analyse også gennemført i subgruppen af »lavrisikopatienter« (n = 432), der ikke havde fået nogen form for systemisk, adjuverende behandling.
Resultater
Kliniske karakteristika
Patienternes kliniske karakteristika er vist i Tabel 1 . Der var 761 events i analysen vedrørende RFS, mens analysen vedrørende OS omfattede 698 dødsfald.
Biologisk model
Alle testede variabler undtagen lokal strålebehandling var signifikante prædiktorer for både RFS og OS (data ikke vist).
Psykisk velbefindende og selvvurderet fysisk helbred
Når de patientvurderede variabler blev føjet enkeltvis til den biologiske model, var emotionel funktion samt fravær af træthed og angst (dikotomiseret ved 7/8) signifikante prædiktorer for RFS (Tabel 2 ). Depression var lige netop ikke signifikant. Emotionel funktion og træthed var også signifikante prædiktorer for død (OS). I alle tilfælde var psykisk velbefindende og lav grad af træthed forbundet med bedre prognose.
Når de signifikante, selvvurderede variabler blev føjet samlet til den biologiske model, forblev fravær af træthed en signifikant prædiktor for RFS, mens emotionel funktion prædikterede OS. Når ovenstående analyserække blev gentaget i undergruppen af 432 lavrisikopatie nter, var resultaterne, vurderet ud fra risikoratioer, helt tilsvarende, bortset fra at associationerne var en smule stærkere.
Diskussion
Patienter, der angav at være relativt psykisk velbefindende og/eller oplevede en lav grad af træthed, havde en lavere risiko for recidiv og død i de følgende ca. 13 år efter en brystkræftoperation end andre patienter. I analysen blev der kontrolleret for de prognostiske faktorer, der registreres i DBCG.
Med en enkelt, mindre undtagelse er dette studium det første, hvori man har fundet, at primære brystkræftpatienters selvvurderinger af deres psykiske velbefindende og træthed har prognostisk værdi, når der kontrolleres for kliniske og histopatologiske variabler. Undtagelsen er en engelsk undersøgelse af mestring, hvori man fandt, at en lille gruppe på ti brystkræftpatienter med høje HADS-depressionsscorer (over 10) havde kortere overlevelse end patienter med lavere scorer [5].
Vore fund er i modstrid med resultaterne fra fem andre studier med primære brystkræftpatienter [6-10]. De fire af disse studier [7-10] var markant mindre end dette studium, og man kan have overset sammenhænge. En sammenligning viser, at der er mange forskelle i variabler, patientsammensætning og analysemetoder. Det kan dog ikke afgøres, om sådanne forskelle er forklaringer på, at man i de øvrige studier ikke fandt samme resultater som i vores.
Hvordan skal vore fund fortolkes? Kan vore fund forklares med, at patienterne havde kendskab til deres prognose, oplevede symptomer eller andre tegn på kræft? Patienternes kendskab til deres prognose bør der være taget fuldt ud højde for i den biologiske model, der er betydelig mere detaljeret end den information, der var tilgængelig for de fleste patienter. På det tidspunkt, hvor de svarede på spørgeskemaet, havde patienterne ingen observerbare tegn på kræft. Det forekommer derfor ikke sandsynligt, at den prognostiske værdi af psykisk velbefindende og træthed skyldes patienternes kendskab til deres sygdomsstatus.
Kan det forhold, at nogle patienter fik kemoterapi på det tidspunkt, hvor de besvarede spørgeskemaet (og kemoterapi er relateret til prognose), forklare fundene? Det kan det ikke, idet vi fandt de samme sammenhænge i undergruppen af patienter, der ikke fik adjuverende behandling.
Skal vi fortolke fundene af, at psykisk velbefindende og træthed tilsyneladende er associeret med risikoen for recidiv og død, kan der anføres to mulige mekanismer: 1) Den psykoneuroimmunologiske forklaring: Patienterne har lavere risiko for recidiv og død som følge af, at de er psykisk velbefindende og ikke oplever træthed. Der er tale om en kausal mekanisme fra psyke til krop, som kunne medieres via immunsystemet, og hvor modstandskraften mod kræft tænkes øget af de positive tilstande og/eller svækket af det modsatte. 2) Robusthedsforklaringen: Psykisk velbefindende og manglende træthed afspejler såvel fysisk som psykisk robusthed. I modsætning til forklaringen ovenfor er der ikke nogen kausalitet mellem psykisk velbefindende/graden af træthed og modstandskraften mod kræft, idet begge antages at være betinget af en underliggende robusthed.
Vi kan ikke ud fra resultaterne af vores studium afgøre, om den ene af disse forklaringer er en mere korrekt fortolkning af resultaterne end den anden. Implikationerne af de to forklaringer er helt forskellige: Ifølge den første vil modstandskraften mod kræft øges ved at forbedre det psykiske velbefindende og nedbringe trætheden, mens dette ikke er tilfældet ifølge robusthedsforklaringen.
Det er veldokumenteret, at forskellige typer af interventioner kan forbedre det psykiske velbefindende. Tilsvarende er der i de seneste år publiceret danske og udenlandske rapporter om, at bl.a. fysisk aktivitet kan afhjælpe træthed. Endelig kan patienternes oplevelse af den menneskelige del af behandlingen og kontakten til sundhedsvæsenet have betydning for den psykiske tilstand. Så uanset om patienternes prognose direkte påvirkes af forbedret psykisk velbefindende/reduceret træthed, er der al mulig grund til at sikre, at patienterne har adgang til støttende tilbud og sikres et så gnidningsløst forløb som muligt. Studiets konklusion er derfor helt på linje med de eksisterende anbefalinger om at sikre den bedst mulige støtte i alle faser af behandlings- og rehabiliteringsforløbet.
Mogens Grønvold , Forskningsenheden, Palliativ Medicinsk Afdeling, Region H, Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: mg02@bbh.regionh.dk
Antaget: 14. november 2007
Interessekonflikter: Ingen
Taksigelser: Studiet blev finansieret af Kræftens Bekæmpelse (bevilling 94 150 01).
This article is based on a study first reported in Breast Cancer Research and Treatment 2007;105:209-19.
