Psykofarmakas påvirkning af køreegenskaber

82% af den danske befolkning vil i løbet af deres levetid modtage behandling for en psykisk lidelse [1], bl.a. i form af psykofarmaka. Forbruget er på sit højeste niveau siden 1996, idet mere end hver tiende dansker modtog behandling med psykofarmaka i 2022. Både psykiske lidelser og behandling med psykofarmaka kan svække kognitive og psykomotoriske færdigheder afgørende for evnen til at føre bil, hvilket kan medføre en øget risiko for trafikuheld. I det følgende gennemgås psykofarmakas påvirkning af kørslen, baseret på en systematisk litteratursøgning. Da antiepileptika udgøres af en yderst heterogen gruppe, og der kun findes begrænset litteratur om deres kørepåvirkning, inkluderes de ikke i det følgende. For information om metode kan forfatterne kontaktes (Figur 1).

Test af køreegenskaber

Køreevnen kan testes i en køresimulator eller ved såkaldte on-road tests. Køresimulatorer består af en statisk kabine udstyret med rat, gearstang og pedaler. Ved on-road tests kører testpersonen med en autoriseret kørelærer i en specialudstyret bil på en given strækning. Begge metoder anvender et standardiseret mål for køreevnen, nemlig variation i den laterale afstand til vejstriben (SDLP), som reflekterer graden af sidebevægelser, slingren og overkorrektion. En høj SDLP indikerer usikker kørselsadfærd. SDLP er bl.a. sensitiv for sedative og stimulerende effekter af psykoaktive stoffer. Desuden anvendes også reaktionstid og forekomsten af trafikuheld som mål for køreevnen.

Antidepressiva

Antidepressiva, de hyppigst anvendte psykofarmaka, er i registerbaserede casekontrolstudier associeret med en øget risiko for involvering i trafikuheld [2-5], med mulighed for toleransudvikling og normalisering af kørslen efter længerevarende behandling [6]. Dog er kørepåvirkningen afhængig af præparaternes receptorprofil, som beskrives nærmere i det følgende.

Selektive serotoningenoptagshæmmere

Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI) øger serotonins transmitteraktivitet ved hæmning af serotoningenoptagelsen til den præsynaptiske nerveterminal. Imidlertid påvirkes andre transmittersystemer også, om end i mildere grad. I et casekontrolstudie af 24 patienter vistes der signifikant forværret kørsel ved 6-52 ugers behandling med SSRI [7]. Ved undersøgelse af enkelte SSRI-præparater hos raske individer har RCT’er vist, at paroxetin [8, 9] og escitalopram [10] sammenlignet med placebo ikke påvirker kørslen efter en enkel antidepressiv dosis.

Serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmere

Serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) potenserer det serotonerge og noradrenerge system ved hæmning af præsynaptisk genoptagelse af de to stoffer. I et RCT fandt man normal SDLP i on-road test efter indtag af 75-150 mg venlafaxin dagligt hos raske individer [11] tydende på upåvirket køreevne. Dog trak 20% sig fra studiet præmaturt grundet bivirkninger.

Hæmmere af adrenerge receptorer

Hæmmere af adrenerge receptorer (NaSSA)s effekt udøves ved hæmning af den præsynaptiske α₂-adrenerge receptor, hvorved niveauet af noradrenalin og serotonin øges. Derudover ses en sederende effekt grundet blokering af histamin H₁-receptoren. I et RCT blev der vist udtalt akut kørepåvirkning med øget SDLP, som persisterede efter en uges behandling med 30-60 mg mianserin dagligt hos raske individer [11]. Administration af 30-45 mg mirtazapin er i RCT’er associeret med forringet køreevne sammenlignet med placebo, med normalisering efter 8-16 dages behandling [10, 12]. I et casekontrolstudie fandt man forringet køreevne i de første tre år af behandling med NaSSA [13], mens man i et RCT associerede lavere startdosis med mindre kørepåvirkning [14]. Omvendt fandt man i et RCT forbedrede kørefærdigheder blandt depressive patienter ved påbegyndelse af behandling med NaSSA [15].

Tricykliske antidepressiva

Tricykliske antidepressiva (TCA) øger serotonin og noradrenalin ved hæmning af deres genoptagelse præsynaptisk samt blokerer H₁-receptoren og bl.a. derved virker sederende. Desuden kan deres antikolinerge effekt påvirke kognitionen. Påvirkning af køreevnen er mest udtalt for f.eks. amitriptylin og i mindre grad for nortriptylin. Et RCT viste udtalt øget SDLP efter 25 mg amitriptylin sammenlignet med placebo [9], tydende på forværring af køreevnerne. I et RCT og et casekontrolstudie blev det vist, at effekten blev mindre efter længerevarende behandling [8, 13].

Serotoninmodulerende stoffer

Det serotoninmodulerende stof vortioxetin adskiller sig strukturelt fra tidligere antidepressiva ved at være en 5-HT₃-, 5-HT₇- og 5-HT_1D-receptorantagonist, 5-HT_1B-receptor-partiel agonist, 5-HT_1A-receptoragonist og inhibitor af 5-HT-transporter. Muligvis grundet denne anderledes profil er 10 mg vortioxetin ikke associeret til en påvirkning af køreevnen i et RCT af 24 individer, målt på SDLP i on-road tests [12].

BENZODIAZEPINER

Benzodiazepiner (BZD) modulerer hjernens inhiberende gamma-aminobutansyre (GABA)-system ved binding til GABA_A-receptorkomplekset og faciliterer en øget binding af GABA. Dermed øges influks af kloridioner og neuronal hæmning, medførende sedation og muskelafslapning. I en metaanalyse af 27 artikler forbindes BZD med op til 60% øget risiko for trafikuheld [16]. Associationen kan genfindes i epidemiologiske studier [3, 4, 17, 18] ved BZD med intermediær [2] og lang halveringstid [19].

I et case-kontrol-studie og et RCT vistes det, at diazepam mindsker køreevnen hos både patienter [20] og raske individer efter en enkelt dosis på 10 mg i op til 6 timer efter doseringen [21]. I samme RCT påvirkede 30 mg oxazepam kørslen i sværere grad end 10 mg [21]. I et andet RCT fandt man akut svær forværring af kørslen efter 1 mg alprazolam, vist ved signifikant øget SDLP [22]. Alprazolam er samtidig associeret med flere svingninger og øget antal krydsninger over vejbanen [23], især på lange åbne strækninger [24]. Samme farlige påvirkning af kørslen blev genfundet i yderligere et RCT af alprazolam [25] samt et RCT af lorazepam hos raske kvinder [26]. I et RCT fandt man signifikant længere reaktionstid efter en enkeltdosis af nitrazepam sammenlignet med triazolam [27], muligvis grundet nitrazepams markant længere halveringstid. I et casekontrolstudie, der undersøgte patienter med steady-state niveau af BZD, blev der vist forværrede køreegenskaber de første tre år af behandlingen, hvorefter påvirkningen ej længere var signifikant [17].

Antipsykotika

Der findes få eksperimentelle studier af antipsykotikas effekt på kørselsadfærd. Enkelte retrospektive casekontrolstudier, af i alt 9.100 uheld, fandt ingen association mellem antipsykotika og trafikuheld [2, 3]. Samtidig fandt man i et dansk studie en signifikant nedsat risiko for involvering i trafikuheld med personskade ved antipsykotisk behandling [4]. Dog fandt man i et komparativt klinisk studie af flupentixol og haloperidol (1. generation) samt quetiapin og amisulprid (2. generation), at de to sidstnævnte påvirker køreevnen i mindre grad end de to førstnævnte, hvor der ses et signifikant højere antal af ulykker under simulationskørsel [28].

Diskussion

Mange psykiske lidelser og deres behandling kan medføre nedsat kognition med bl.a. koncentrationsproblemer, forringede eksekutive funktioner og besvær med at overskue komplekse situationer [7]. Herved kan køreevnen, men også patientens autonomi, påvirkes. Usikker kørsel blandt depressive patienter, dvs. øget mængde hårde opbremsninger og sving [29], menes at kunne tilskrives residualsymptomer mere end selve behandlingen [7], som endda kan have en gavnlig effekt på kørslen [15, 30]. På grund af dette forhold er det vigtigt at sammenholde undersøgelser af køreevnerne hos patienter med raske forsøgspersoner i behandling med samme præparater.

I epidemiologiske studier associeres antidepressiva som overgruppe med op til dobbelt så stor risiko for at være impliceret i et trafikuheld sammenlignet med ingen behandling [4]. Dog modtog patienterne ofte anden behandling, f.eks. med BZD eller antipsykotika [6]. Desuden kan confounding by indication som nævnt gøre sig gældende, ligesom nogle trafikulykker kan være uerkendte selvmord eller selvmordsforsøg. I eksperimentelle studier undersøges ofte undergrupper af antidepressiva. Her associeres bl.a. SSRI og SNRI i varierende grad til påvirkede køreegenskaber [8-10], mens NaSSA mere konsekvent associeres til en betydelig forværring af køreevnen [11]. TCA viser svære effekter på kørslen [8, 9], men ingen øget risiko for involvering i fatale trafikuheld [5].

Det skal understreges, at diverse undergrupper af antidepressiva har forskellige receptorprofiler, hvilket kan medføre, at de påvirker køreevnen i varierende grad. Både SSRI og SNRI har forskellig affinitet for bl.a. den sederende histamin H₁-receptor og associeres i varierende grad med påvirkning af køreevnen. NaSSA og TCA, som i højere grad binder til receptoren, er mere konsekvent associeret til usikker køreadfærd [9-13], samtidig ses en antikolinerg effekt ved sidstnævnte. Vortioxetin binder ikke til H₁-receptoren og er ej associeret med kørepåvirkning. Det kan tyde på, at antidepressiva med histaminerg (sederende) og antikolinerg effekt (særligt hos ældre) udgør størst risiko for færdselssikkerheden.

BZD til bl.a. behandling af søvn- og angsttilstande kan grundet deres sederende effekt påvirke evnen til sikker færdsel i trafikken. Kørslen er især påvirket på åbne lange strækninger [24] set ved mere udtalt slingren [23] og forlænget reaktionstid [27], hvilket kan øge risikoen for trafikuheld [16, 18]. BZD med intermediær (alprazolam, lorazepam [2, 19]) og lang halveringstid (diazepam [18]) er i højere grad associeret med forringede køreegenskaber end BZD med kort halveringstid (triazolam [27]).

Kørepåvirkningen ved antidepressiva og BZD kan muligvis afhænge af dosis og varigheden af behandlingen. Flere studier tyder på, at lavere startdosis [14, 21] påvirker kørslen i mindre grad. Dog fandt et enkelt studie, at køreevnen var uafhængig af dosis [3]. Samtidig er der set aftagende effekt på kørslen ved længerevarende behandling, som kan tyde på en toleransudvikling med hensyn til trafikfarlighed, ved både BZD og antidepressiva efter op til tre års behandling [6, 8, 10, 12, 13, 17].

Antipsykotikas effekt på kørslen er ringe belyst. Studierne peger på, at antipsykotika ikke påvirker køreevnen [2, 3] og måske endda nedsætter risikoen for at være impliceret i et trafikuheld [4]. Dog kan 45% af patienter i behandling med antipsykotika ikke bestå en køretest [28], hvorfor det kan tænkes, at patienterne muligvis kører mindre end den generelle befolkning. Herved kan effekten af antipsykotika være overvurderet i studierne.

Ifølge Sundhedsstyrelsen (SST) medfører NaSSA (hvis givet i dagtid), TCA og antipsykotika kørselsforbud ved behandlingsstart og ved markant dosisøgning. Forbuddet kan revurderes efter nogle uger, hvor patientens subjektive følelse af træthed, reaktionsevne og køreevne suppleret med lægens kliniske vurdering tages i betragtning. SSRI og SNRI er sædvanligvis uproblematiske, men man skal dog være opmærksom på suicidalimpulser. BZD med halveringstid over ti timer bør medføre et varigt kørselsforbud, så længe behandling foregår, da de uanset tilvænning medfører påvirkning af køreevnen sv.t. kørsel med en promille på 0,6-1,2. SST henviser samtidig til, at den vigtigste foranstaltning for at undgå trafikal risiko er grundig information. Ovenstående stemmer overens med vores gennemgang af litteraturen.

Konklusion

I litteraturen er der uenighed om, hvorvidt og i hvilken grad psykofarmaka begrænser patienternes evne til at føre bil på sikker vis. Da mange af studierne baseres på en lille sample size af raske individer efter en enkelt dosis, kan resultaterne ikke overføres direkte til den generelle patientpopulation bestående af patienter i alle aldre med komorbiditeter, anden medicinsk behandling og sygdomsafhængig påvirkning af kognitionen. Trods dette må det kunne konkluderes, at påvirkningen med hensyn til trafiksikkerheden er beskeden ved SSRI og SNRI og mere udtalt ved NaSSA, TCA samt BZD med intermediær og lang halveringstid.