Psykofarmakologisk behandling af bipolar sygdom

Artiklen gennemgår de aktuelle psykofarmakologiske behandlingsmuligheder ved bipolar sygdom. Lithiums effekt ved mani er veldokumenteret. Det samme gælder for valproat, som endvidere er effektivt ved de maniske blandingstilstande. De traditionelle antipsykotika virker hurtigt og forudstter ikke blodprøvetagning, men har betydelige neurologiske bivirkninger. De nyere antipsykotika olanzapin, risperidon og ziprasidon har også vist sig effektive ved mani. Clozapin er særdeles effektivt, også når andre behandlinger svigter. Ved behandling af bipolar depression anses lithium, lamotrigin og antidepressiva for effektive, men antidepressiva kan af og til forværre sygdomsforløbet på kort og langt sigt. Som profylaktikum er lithium fortsat førstevalgspræparat. Imidlertid kan der af forskellige grunde som fx udeblivende effekt eller bivirkninger ofte være behov for at anvende antiepileptika, hvor carbamazepin, valproat og lamotrigin er de bedst undersøgte.

Den bipolare sygdom (bipolar affektiv sindslidelse) optræder med en livstidsrisiko på ca. 1-2%, den er ofte livslang og er kendetegnet af maniske og depressive sygdomsepisoder med hel eller delvis symptomfrihed imellem. For ICD-10-diagnosen kræves mindst to sygdomsepisoder, hvoraf den ene skal være en mani, en hypomani eller en blandingstilstand.

Sygdommen er almindeligvis forbundet med store personlige og sociale omkostninger. En betragtelig del af patienterne må med tiden førtidspensioneres. Der er endvidere en ganske betydelig overdødelighed, som hovedsagelig skyldes selvmord. Af disse grunde udgør den bipolare sygdom et absolut behandlingsmæssigt imperativ. I lyset af de senere års udvikling vil de aktuelle psykofarmakologiske behandlingsmuligheder i det følgende blive skitseret. De enkelte lægemidlers kinetik, bivirkninger (herunder forholdsregler), interaktioner og potentielle teratogene effekter vil ikke blive eksplicit omtalt.

Behandling af bipolar sygdom

Af behandlingsmæssige grunde er det vigtigt at adskille primære manier og depressioner (som led i den bipolare sygdom) fra de sekundære tilfælde, opstået i relation til fx neurologiske sygdomme eller misbrug. Når behandlingen tilrettelægges, er det ligeledes vigtigt at være opmærksom på forskellige former for co-morbiditet som fx misbrug.

Selv om behandlingen af bipolar sygdom kan og bør opdeles i behandlingen af den enkelte episode og den forebyggende behandling af nye episoder, er det i tilrettelæggelsen af den konkrete behandling helt afgørende at se den enkelte sygdomsepisode som en fase i en potentielt livslang sygdom. Har en patient haft en manisk episode, er der ca. 90% risiko for, at en ny episode vil følge senere.

Behandling af mani

Fra ældre kontrollerede undersøgelser (1) og især en enkelt nyere (2) er den antimaniske effekt af lithium veldokumenteret. Psykotiske symptomer som led i en mani (optræder hos op mod 50% af alle indlagte maniske patienter) svinder også ofte på behandlingen. Den antimaniske virkning indtræder relativt sent, nemlig efter 7-10 dage, og det er en af grundene til, at lithium har en begrænset plads i den akutte behandling af sværere maniske tilfælde. Ydermere kræver behandlingen som bekendt et vist samarbejde fra patienten om blodprøvetagning. Serum-lithium (målt ved steady state, 12 timer efter sidste dosis) bør ligge relativt højt (0,8-1,2 mmol/l).

Valproat er ligeledes effektivt ved mani (2, 3). Valproat er fundet ligeværdigt med haloperidol og olanzapin, også hos patienter med psykotiske symptomer. Som ved antipsykotika indtræder den antimaniske effekt allerede inden for de første døgn. Yderligere synes den antimaniske effekt af valproat at være lige så god ved de maniske blandingstilstande (manisk episode med et varierende antal depressive symptomer) som ved de klassiske manier, i modsætning til hvad der gælder for lithium. Serum-valproat bør almindeligvis være mindst 350 mmol/l, hvilket ofte opnås ved en initial døgndosis på 20 mg/kg. For carbamazepins vedkommende anses dokumentationen for den antimaniske effekt derimod for at være mindre overbevisende (3). Doseringsintervallet er her mellem 600 og 1.200 mg i døgnet.

De nyere antiepileptika har endnu ingen plads i den antimaniske behandling. Selv om undersøgelser tyder på en antimanisk effekt af lamotrigin, begrænses denne anvendelse af nødvendigheden af en langsom dosisoptitrering af hensyn til risiko for hudmanifestationer. Gabapentin har vist sig at være ringere end placebo ved mani, hvilket peger på, at resultater fra ét antiepileptikum ikke kan overføres til et andet.

På trods af de betydelige neurologiske bivirkninger har anvendelse af traditionelle (typiske) antipsykotika hidtil domineret den akutte manibehandling (4). Dels virker de hurtigt, dels kræver de ikke blodprøvetagning, og dels kan flere af dem gives parenteralt. Imidlertid er dokumentationen fra kontrollerede undersøgelser begrænset (3). Dokumentationen er bedst for chlorpromazin, haloperidol og zuclopenthixol. Fælles for alle traditionelle antipsykotika er, at de givet i døgndoser højere, end hvad der svarer til mere end 5-10 mg haloperidol, almindeligvis fremkalder neurologiske bivirkninger, hvoraf især hypokinesien fejlagtigt kan forlede behandleren (og plejepersonalet) til at tro, at der er antimanisk effekt, selv om der måske i det konkrete tilfælde ikke er det.

I løbet af de senere år er flere af de nyere (atypiske) antipsykotika, som især udmærker sig ved deres ringe tilbøjelighed til at fremkalde neurologiske symptomer, undersøgt for antimanisk effekt. Dokumentationen er mest omfattende for olanzapin. På baggrund af den senest publicerede placebokontrollerede undersøgelse er den optimale initiale døgndosis 15 mg (5). Der er også nogen dokumentation for den antimaniske effekt af risperidon (6), men døgndoser på over 6 mg kan give anledning til ikke ubetydelige neurologiske bivirkninger. Ziprasidon har også antimaniske egenskaber. De forskellige undersøgelser tyder på, at de nyere antipsykotika, i modsætning til hvad man almindeligvis antager om de traditionelle antipsykotika, ikke forværrer depressive symptomer. Det kunne give de nyere antipsykotika en plads i behandlingen af de maniske blandingstilstande. Om de, hvad antimanisk effekt angår, adskiller sig indbyrdes og fra de traditionelle antipsykotika, er imidlertid uafklaret, med undtagelse af clozapin. Dette atypiske antipsykotikum bør altid haves i tankerne, hvis andre behandlinger svigter (7). På grund af risikoen for bloddyskrasier er clozapin imidlertid aldrig et førstevalgspræparat.

Ved behandlingsrefraktære manier kan man ud over clozapin overveje at anvende elektrostimulationsbehandling (ECT), især hvis der er risiko for et akut delir, præget af massiv bevidsthedsplumring og hyperaktivitet, som ubehandlet kan medføre hypertermi og kredsløbsmæssig kollaps.

Benzodiazepiner har næppe en selvstændig antimanisk virkning, men kan me d fordel kombineres med de øvrige præparater på grund af deres potenserende egenskaber (3). Herhjemme anvendes især clonazepam, som udmærker sig ved sin relativt lange virkningstid. Bortset fra ECT (og måske clozapin) virker ingen behandling i monoterapi på mere end højst 60% af de maniske patienter. Præparatskift og kombinationsbehandling er således snarere reglen end undtagelsen.

Den almindelige manibehandling herhjemme har i en årrække bestået af et traditionelt antipsykotikum i relativt høj dosering, ofte kombineret med clonazepam. Den største ulempe ved denne behandling er de neurologiske bivirkninger, som kan bevirke svigtende komplians på langt sigt. I løbet af de senere år har lithium imidlertid fået en renæssance, ligesom også den akutte behandling med især valproat er ved at vinde indpas, i det mindste til de patienter, som i en vis udstrækning er i stand til at samarbejde om behandlingen. I de tilfælde, hvor lithium eller antiepileptikum alene (eller sammen med clonazepam) ikke er tilstrækkeligt, kan der suppleres med et antipsykotikum. Med mindre der er behov for parenteral medicinering, bør de nyere antipsykotika almindeligvis foretrækkes frem for de traditionelle.

Behandling af bipolar depressmion

Der findes kun få kontrollerede undersøgelser ved bipolar depression (8). De fleste af disse omfatter lithium, hvis antidepressive effekt må anses for veldokumenteret (1). Dokumentationen for en antidepressiv effekt af carbamazepin og valproat er mindre overbevisende. I en relativt ny, stor undersøgelse er lamotrigin fundet mere effektivt en placebo (9).

Selv om kun ganske få antidepressiva er undersøgt ved bipolar depression, anses disse almindeligvis som effektive ved denne tilstand. Man skal dog her være opmærksom på risikoen for forværring af sygdomsforløbet på kort og langt sigt ved brug af antidepressiva (10), en risiko som kan reduceres ved samtidig behandling med lithium eller relevant antiepileptikum. Blandt antidepressiva anses serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI ) for at være mindst tilbøjelige til at forværre sygdomsforløbet.

Forebyggende behandling af bipolar sygdom

Når der er indikation for forebyggende behandling (almindeligvis efter mindst to episoder inden for en periode på fem år), er lithium fortsat på grund af sin dokumenterede effekt førstevalgspræparat. I ældre kontrollerede undersøgelser fandtes recidivrater på ca. 30% med lithium mod op mod 80% med placebo (1). Nyere, mere naturalistiske undersøgelser har dog fundet et mere begrænset udbytte af behandlingen (11), ikke mindst idet en del patienter ophører med behandlingen i utide på grund af bivirkninger. Der er en sammenhæng mellem S-lithium på den ene side og effekt og visse bivirkninger, såsom tremor og polyuri, på den anden side. Det optimale interval for S-lithium ved profylakse er meget individuelt, men anses almindeligvis for at ligge fra 0,5 mmol/l til 0,8 mmol/l (11).

Næst efter lithium er carbamazepin det bedst undersøgte, hvad angår profylaktisk effekt. I den bedste af de hidtil publicerede undersøgelser er carbamazepin dog fundet mindre effektivt end lithium (med observationstid på 2,5 år) ved de typiske tilfælde karakteriseret af depressioner og manier. Ved tilfælde karakteriseret af depressioner og hypomanier samt ved mere atypiske tilfælde var carbamazepin mindst lige så effektivt som lithium (12).

Valproat er almindeligvis bedre tolereret end lithium og carbamazepin, men dokumentationen for profylaktisk effekt er begrænset og kommer især fra ukontrollerede undersøgelser. I den eneste placebokontrollerede undersøgelse var resultatet ikke overbevisende, idet valproat ikke adskilte sig fra placebo på det primære effektmål (med et års observationstid), om end det dog adskilte sig fra placebo på flere sekundære effektmål (13). Det mest bemærkelsesværdige var nok, at lithium, som indgik i undersøgelsen, ikke var mere effektivt end placebo, hvilket kunne skyldes, at de deltagende patienter ikke var særlig syge.

Blandt de nyere antiepileptika er lamotrigin det hidtil bedst undersøgte. Hos patienter med mindst fire årlige sygdomsepisoder var lamotrigin ikke mere effektivt end placebo med hensyn til det primære effektmål (med et halvt års observationstid) (14), men på flere sekundære effektmål var lamotrigin mere effektivt end placebo. Lamotrigin var veltolereret og gav ikke anledning til vægtstigning. Resultatet af flere igangværende kontrollerede undersøgelser afventes. For topiramat, som heller ikke giver vægtstigning (snarere det modsatte), foreligger der kun ukontrollerede undersøgelser, som dog peger på et muligt stemningsstabiliserende potentiale.

Mange bipolare patienter modtager langtidsbehandling med traditionelle antipsykotika, selv om den forebyggende virkning heraf er usikker. Selv om traditionelle antipsykotika eventuelt er i stand til at hindre fremkomst af svære manier, synes tilbøjeligheden til at udvikle nye depressioner at kunne øges ved denne behandling. På baggrund af dette og på grund af risikoen for irreversible neurologiske bivirkninger bør traditionelle antipsykotika kun undtagelsesvist anvendes i langtidsbehandlingen, fx hvis der er behov for depotbehandling. Det er endnu uklart, om de nyere antipsykotika får en rolle i langtidsbehandlingen af bipolar sygdom.

Når profylaktisk behandling med lithium ikke er tilstrækkelig, suppleres behandlingen ofte med et antiepileptikum, idet man forventer en vis synergistisk effekt, selv om dette ikke er dokumenteret i kontrollerede undersøgelser. Antiepileptika anvendes dog ikke sjældent i monoterapi, fx i tilfælde hvor lithium har måttet opgives på grund af bivirkninger.

I langtidsbehandlingen af den bipolare sygdom ophører en del patienter med behandlingen i utide. Ikke mindst af denne grund bør den medikamentelle behandling altid ledsages af regelmæssig lægekontakt, ideelt inden for rammerne af specialambulatorier. Forskellige former for psykoterapi er også nyttige, men en nøjere gennemgang heraf falder uden for rammerne af denne artikel.

Forskningsperspektiver

Der er især behov for at afprøve de nyere alternativer til lithium i kontrollerede langtidsundersøgelser, hvilket vil sige undersøgelser, som strækker sig betydeligt ud over det ene år, som er almindeligt for de industrigenererede studier. Der er også behov for systematisk at undersøge de eksisterende behandlinger blandt patienter i klinisk praksis, idet resultater fra randomiserede kliniske undersøgelser som bekendt ikke nødvendigvis kan generaliseres hertil (15). Endelig er der behov for at undersøge de forskellige kombinationsbehandlinger, som det har vist sig, at overordentligt mange bipolare patienter modtager.

Vores viden om den bipolare sygdoms patogenese(r) er endnu stærkt begrænset, og det samme kan derfor siges om de relevante lægemidlers specifikke virkningsmekanismer ved sygdommen. Først når vi kommer videre her, bl.a. via molekylærbiologien, vil det blive muligt at udvikle mere effektive behandlinger og designe undersøgelser, som giver svar på, hvilken behandling der bør vælges til den enkelte patient.

Summary

Pharmacotherapy of bipolar disorder. A review.

Ugeskr Læger 2002; 164: 2495-7.

This paper gives an update on the psychopharmacological treatment of bipolar disorder. The antima nic efficacy of lithium is well documented. The same applies to valproate, which is also efficacious in mixed mania. Conventional antipsychotics act fast in mania and do not require blood tests, but they have considerable neurological side effects. The newer antipsychotics, olanzapine, risperidone, and ziprasidone, have also been shown to have antimanic efficacy. Clozapine is extremely effective, also when other treatment fails. For the treatment of bipolar depression, lithium, lamotrigine, and antidepressants all seem to work, but antidepressants may sometimes precipitate mania or worsen the course of illness. For prophylaxis, lithium is still to be considered the first drug of choice. However, for several reasons, for instance treatment failure or side effects, long-term treatment with antiepileptics may often be necessary. Among the antiepileptics, carbamazepine, valproate, and lamotrigine are the best studied.

Rasmus W. Licht, Forskningsafdeling for affektive sygdomme, Psykiatrisk Hospital i Århus, Århus Universitetshospital, DK-8240 Risskov.

E-mail: rl@psykiatri.aaa.dk

Antaget den 12. oktober 2001.

Århus Universitetshospital, Psykiatrisk Hospital i Århus, forskningsafdeling for affektive sygdomme.

Forfatterne ønsker at takke Theodore and Vada Stanley Foundation, USA, for økonomisk støtte.