Psykologiske, neurologiske og cellulære virkningsmekanismer ved mindfulnesstræning

Andelen af danskere, der har et højt stressniveau, er øget [1], og det er bekymrende, fordi stress påvirker livskvaliteten og er en risikofaktor for kronisk tab af funktionsevne og udvikling af angst og depression [2]. I en stor dansk undersøgelse fandt man, at stress var
associeret til komorbiditet for en lang række fysiske og mentale tilstande og var en uafhængig prædiktor for risiko for død [3]. Anvendelse af evidensbaserede interventioner til stressreduktion kan derfor potentielt forbedre livskvaliteten, have en sygdomsforebyggende effekt og øge levealderen.Mindfulnessbaseret terapi (MBT) er en betegnelse for adfærdsmæssige træningsformer med meditation og yoga. Ved MBT træner man evnen til at rette opmærksomheden på tanker, følelser og kropslige fornemmelser i nuet på en undersøgende og ikkedømmende måde [4]. I effektstudier har man påvist reducerede symptomer på stress, angst og depression og forbedring af livskvalitet i forskellige populationer efter mindfulnessbaseret stressreduktion og mindfulnessbaseret kognitiv terapi [5, 6]. For at optimere effekten af MTB mangler vi at forstå, hvem disse interventioner virker bedst for, og hvordan de virker [7]. Vi præsenterer her undersøgelser af MBT og mulige virkningsmekanismer, som medierer de observerede effekter. Foreløbig forskning tyder på, at MBT har en række psykologiske, neurale og cellebiologiske virkninger, som kan udgøre nogle af de mekanismer eller årsagssammenhænge, der medierer de sundhedsfremmende effekter [8].

KOBLING MELLEM STRESS OG SUNDHED

Psykosocialt stress betegnes som: »et særligt forhold mellem en person og dens miljø, som opfattes af personen at kræve flere ressourcer end vedkommende har
til rådighed og herved udgøre en trussel for personens trivsel« [9]. Eksempler er skilsmisse, traume, forringet socioøkonomisk status m.m. Stressresponsen aktiveres, når personen oplever eller forestiller sig potentielt truende situationer med tilhørende ubehagelige tanker, følelser og kropsfornemmelser [8].

Stressresponsen tilpasser organismen til stressende situationer via fysiologisk justering i krop-sind-homøodynamikken. Processen kaldes allostase og vedligeholder fysiologisk stabilitet [10]. I processerne indgår der neurale, hormonelle og cellebiologiske/biokemiske systemer, herunder immunsystemet, sympathicus-binyremarv-aksen og hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) [2].

Hvor allostase er adaptivt som kortvarigt stressrespons, bliver de allostatiske reguleringsmekanismer dysfunktionelle ved længerevarende stressaktivering, hvilket benævnes allostatic load [10], der indvirker negativt på den mentale og fysiske sundhed [8, 10] og kan medføre en række patofysiologiske tilstande [8].

Psykosociale stressorer opfattes forskelligt af forskellige mennesker. Den subjektive opfattelse af psykosocialt stress giver mulighed for at udfordre vanemæssig tænkning og følelsesmæssige reaktioner på begivenheder, der udløser stress. Adfærdsmæssige og psykosociale interventioner som MBT, der bevidstgør om egne følelser og tankemønstre, kan derfor være med til at facilitere en reduktion i niveauet af, hvor belastende en stressor opfattes, med reduktion i stressresponsen til følge.

MINDFULNESSBASERET TERAPI SOM BEHANDLING OG PSYKOLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

MBT har til formål at: 1) styrke bevidstheden om funktionelle og dysfunktionelle følelses- og tankemønstre, 2) styrke evnen til at regulere opmærksomheden i forhold til disse mønstre og 3) øge selvmedfølelsen (en venlig og omsorgsfuld relateren til sig selv) gennem psykoedukation og træning i bevidst nærvær [8]. Et forløb varer otte uger, med 2-2½ times ugentlige sessioner. Med yoga, meditation og kognitiv adfærdsterapi trænes evnen til at bringe opmærksomheden tilbage til nuet og blive bevidst om automatiske tanker, vurderinger, følelser og kropslige fornemmelser. Desuden trænes evnen til at relatere til sig selv (egne oplevelser
og reaktioner) på en mere venlig og selvmedfølende måde. Endelig trænes metakognitiv afstand (decentrering) til negative tankemønstre og evnen til at sætte spørgsmålstegn ved tankers sandhedsværdi. I review af virkningsmekanismer fokuseres der primært på psykologiske mål ved brug af selvrapporterede psykometriske spørgeskemaer før og efter MBT. Resultaterne
herfra har vist, at MBT kan øge selvmedfølelse, opmærksomhed, metakognition og decentering samt evnen til bedre at kunne regulere dysfunktionelle følelses- og tankemønstre, men forskningen er endnu på et tidligt stadium [11].

NEUROLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

Langvarigt stress kan påvirke den neurale funktion og struktur, herunder reducering af hippocampus’ volumen, nedsat antal kortikosteroide receptorer i hippocampus og limbisk-frontale forbindelsesmønstre [8, 12]. Man har i flere studier undersøgt MBT’s effekt på neural funktionel og strukturel plasticitet [13]. F.eks. har et studie med MR-skanning vist ændret densitet og aktivitet i amygdala [13], som er et område, der indgår i stressreaktivitet, angst og sårbarhed. Et andet MR-skanningsstudie viste øget kortikal tykkelse og øget densitet af den grå masse i hippocampus, som er et område, der er forbundet med depressionssårbarhed, hukommelse og følelsesregulering [13]. Ligeledes er der med MR-skanning fundet strukturelle ændringer i posterior cingulate cortex, tempo-parietal junction og cerebellum [13]. Dog er de færreste studier blevet gentaget, og deltagerantallet har generelt været begrænset. I et nyere review af opgavebaserede MR-skanningsstudier fandt man, at den mest konsistente ændring efter MBT var i insulaaktivitet [14]. Insula er en central region, der er impliceret i opmærksomhedsregulering, kropsbevidsthed og følelsesregulering [14]. Generelt er forskningen på et tidligt stadium, og relationen mellem symptomforbedring og neuralplasticitet er underbelyst i litteraturen. Det kan derfor ikke udelukkes, at neurale ændringer delvist er en følge af symptomreduktion og ikke alene en direkte træningseffekt.

NEUROENDOKRINE VIRKNINGSMEKANISMER OG INFLAMMATION

Det neuroendokrine respons på stress medieres af HPA. Sekretionen af glukokortikoider, primært kortisol, fra binyrerne øges. Kortisol bindes til glukokortikoidreceptoren (GR) i målcellerne. Dette fører til øget transkription af antiinflammatoriske gener (Figur 1). Kortisol-GR-komplekset inhiberer transkriptionsfaktoren nukleær faktor-kappa B (NF-кB), hvorved transkriptionen af proinflammatoriske gener hæmmes. Omvendt fører kronisk stress og allostatic load til dysregulering i sekretionen af kortikosteroider (glukokortikoider og mineralkortikoider) og nedsat følsomhed af GR (i hjernen og immuncellerne), hvilket fører til manglende inhibering af NFкB-medieret inflammation. Denne ubalance i reguleringen menes at spille en central rolle for de fysiologiske konsekvenser og de sundhedsskadelige effekter af langvarig stress [15]. Øget aktivering af NF-кB og kronisk low-grade-inflammation er associeret med f.eks. depression, kardiovaskulær sygdom, type 2-diabetes, autoimmune og inflammatoriske sygdomme samt kræft [8, 16].

En metaanalyse fra 2017 [17] viste, at MBT kan sænke kortisolniveauet samt forbedre reguleringen af det sympatiske nervesystem og HPA. Nedregulering af NF-кB, interleukin (IL)-1B, IL-6 og IL-8 blev observeret hos personer, der var pårørende til demente og udførte MBT, og sammenholdt med en aktiv kontrolgruppe [18]. Creswell et al [19] fandt ved en firemånedersopfølgning nedsat IL-6-ekspression efter MBT ved afslappende træning. I et systematisk review [20] af 18 studier af MBT var der en generel nedregulering af gener i relation til NF-кB. Forskningen understøtter, at regulering af NF-кB-signalvejen kan være en profylaktisk mekanisme mod inflammationsrelaterede psykiske og fysiske lidelser.

MEKANISMER, DER ER RELATERET TIL MITOKONDRIEL FUNKTION, OXIDATIVT
STRESS OG TELOMERLÆNGDE

I et relativt nyt forskningsområde, der endnu ikke er fuldt undersøgt, har man ved anvendelse af biomarkører påvist, at stress kan indvirke på det cellulære miljø, hvad angår mitokondriel funktion, oxidativt stress og afkortning af telomerenderne på kromosomerne. Mitokondrierne er essentielle for vedligeholdelse og regulering af det cellulære mikromiljø, og mitokondriel dysfunktion (MD) er associeret med sygdom, f.eks. neurodegenerative [21] og psykiatriske lidelser [22]. En af mekanismerne ved MD er stressinduceret dysregulering af glukokortikoider, særligt kortisol. I et studie med raske kvinder var kronisk øget stressniveau associeret med cellulær ældning i form af øget oxidativt stress, forkortede telomerer og nedsat telomeraseaktivitet [23]. Forkortning af telomererne er forbundet med patofysiologiske processer, der øger risikoen for kardiovaskulære sygdomme, diabetes, kræft og parkinsonisme [23, 24]. Hos raske udøvere af afslapningsøvelser, der indeholdt mindfulnessmeditation og mindfulnessbevægelse, var en gruppe gener, som indgår i mitokondriel oxidativ fosforylering og metabolisme opregulerede [8]. I et andet studie med pårørende til demente [23] var der en øget telomeraseaktivitet på 43% efter 12 minutters yoga og meditation dagligt i otte uger. I den aktive kontrolgruppe, som lyttede til afslappende musik, blev der kun observeret en forbedring på 3,7%. Senest har Blackburn, der er nobelprismodtager for den molekylære beskrivelse af telomerernes natur, & Epel [23] beskrevet, hvorledes MBT kan bremse telomerafkortningen. Forfatternes konklusion er underbygget ved inddragelse af samtlige randomiserede kliniske forsøg på området og en metaanalyse fra 2014 baseret på fire randomiserede undersøgelser med en samlet effektstørrelse på d = 0,46. Interventioner, der bidrager til øget mitokondriel funktion og bremser telomerafkortningen, kan derved tænkes at have en forebyggende og sundhedsfremmende effekt.

OPSUMMERING

MBT kan reducere og lindre symptomer på stress, angst og smerte samt forebygge depression. Forskningen tyder på, at nogle af virkningsmekanismerne er selvmedfølelse, opmærksomhed samt regulering af dysfunktionelle følelses- og tankemønstre. MBT kan influere på neurologiske, inflammatoriske, metaboliske og endokrine systemer i en sundhedsfremmende retning. Omfanget af evt. publikationsbias er ukendt, og der kan peges på nogle videnskabelige udfordringer ved undersøgelserne. F.eks. modificeres MBT til forskellige kliniske målgrupper, hvilket er en styrke for den enkelte intervention, men kan svække sammenligneligheden. Yderligere er det vanskeligt at blinde MBT for deltagerne, og aktive kontrolgrupper (»behandlinger«), der har ligheder, men samtidig adskiller sig fra MBT, er ønskelige. Selvrapporterede spørgeskemaer anvendes i alle studier og kan introducere bias. Cellulære og neurale kliniske mål i kombination med spørgeskemaer kan være med til at sikre en bedre forståelse af de fundne resulter. I fremtidige studier bør man derfor fokusere på, hvordan MBT’s psykologiske, neurale og cellulære virkningsmekanismer interagerer og påvirker den kliniske effekt hos forskellige patientgrupper.

MINDFULNESSBASERET TERAPIS
KLINISKE ANVENDELSESMULIGHEDER

Stress, angst, depression og smerte

MBT er effektiv til behandling af stress, angst og smerte samt til forebyggelse af depression [5, 6, 25]. I visse lande indgår MBT i de nationale retningslinjer til forebyggelse af depression, f.eks. hos The National Institute for Health Care Excellence i Storbritannien. Nedenfor oplister vi forskning i nyere anvendelsesmuligheder af MBT, men hvor volumen af forskningen er mindre end den her nævnte.

Rehabilitering ved kræftsenfølger

Baseret på en række metaanalyser har MBT vist sig at være en effektiv intervention mod kræftrelaterede søvnproblemer, træthed og produktion af inflammatoriske cytokiner [26].

Rehabilitering ved kronisk obstruktiv lungesygdom

I en metaanalyse af psykologiske interventioner i rehabilitering af kronisk obstruktiv lungesygdom fandt man klinisk signifikant effekt af MBT på angst og åndenød [27], og MBT førte til reduktion i angst og depression og forhindrede en forøgelse af niveauet af tumornekrosefaktor-α, som steg signifikant i kontrolgruppen [28].

Hjerterehabilitering

Stress øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme, og hjertesygdom kan udløse stress, angst og depression, hvilket yderligere forringer prognosen [29] og understreger det psykosociale behandlingsbehov, som er anbefalet i national klinisk retningslinje for hjerterehabilitering. MBT hos hjertepatienter kan øge livskvalitet, reducere depression og angst samt sænke det systoliske og diastoliske blodtryk [30].

Korrespondance: Jesper Dahlgaard. E-mail: jesd@via.dk

Antaget: 29. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. juli 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk