Pyoderma gangraenosum

Pyoderma gangraenosum (PG) er en alvorlig inflammatorisk hudsygdom, der er karakteriseret ved smertefuld sårdannelse. Sårene har typisk violetfarvede sårkanter og vokser sig hurtigt større [1-4]. Selvom PG er sjælden med en incidens på seks nye tilfælde pr. 1 mio. indbyggere [5], er det en vigtig differentialdiagnose til f.eks. nekrotiserende fasciitis, vaskulitis, Martorells sår og cancersår. I svære tilfælde kan ubehandlet PG vokse med flere centimeter om dagen og give anledning til svær sygelighed samt medføre død [6, 7].

PG er et immunologisk betinget sår, der er karakteriseret ved neutrofil infiltration i huden og ingen infektion (en neutrofil dermatose). PG er formentlig drevet af autoinflammation pga. neutrofil dysfunktion, inflammatoriske mediatorer og genetisk prædisposition [1, 3, 8]. Man finder en stærk association til andre immunologiske sygdomme, i særdeleshed inflammatorisk tarmsygdom (IBD) samt reumatologiske og hæmatologiske sygdomme [9, 10]. Overekspression af interleukin (IL) 1-beta, IL-8, IL-17 og tumornekrosefaktor (TNF)-alfa er beskrevet [8].

KARAKTERISTIKA

PG starter oftest som en violet papel eller pustel, som hurtigt udvikler sig til et smertefuldt og hurtigt ekspanderende sår med en rødviolet og undermineret sårkant (Figur 1 og Figur 2) [3, 4, 11]. Det kliniske forløb kan variere betydeligt [1]. Såret kan variere i størrelse fra et par mm til over 30 cm [4], men når sjældent dybere end til subcutis. Dybere læsioner ned til sener og muskler kan dog ses [2]. Det vil typisk ske ved samtidig venøs og eller arteriel insufficiens. PG kan opstå på hele hudoverfladen, men huden på benene er hyppigst afficeret [4]. Ekstrakutan manifestation, f.eks. i lungerne, er beskrevet [1]. Det histologiske billede er ikke specifikt, men ofte finder man et neutrofilt infiltrat, neutrofile pustler og abscesformation [11]. Hos 70% finder man ved sårpodning ikke bakteriel infektion [4]. Ved opheling af PG vil der ofte opstå såkaldt kribriform (si-agtig) ardannelse [6]. PG opstår hyppigst hos patienter i 50-65-årsalderen og ses oftest hos kvinder [4, 10].

Patergi

PG kan opstå eller forværres som følge af patergi, som er et fænomen, hvor et mekanisk traume kan udløse svær progression af sårdannelsen eller nye sår. Debut af PG er tilskrevet patergi hos 16-43% af patienterne [9, 10]. Patergi er ikke patognomisk for PG og ses f.eks. også ved Behçets syndrom og kalcifylaksi.

Subtyper

Klassisk ulcerativ PG ses hyppigst (85%). Der findes også undertyper, såsom bulløs, vegetativ, pustulær og peristomal PG [1, 11]. Sidstnævnte udvikles hos 0,6% af patienterne med stomi [12]. Risikoen for peristomal PG er størst hos patienter, som også har IBD [13].

Associerede sygdomme

Mere end halvdelen af patienterne med PG har endokrinologiske sygdomme, IBD, artritis, cancer eller hæmatologisk sygdom [9, 10] (Figur 2). Som oftest er IBD aktiv på diagnosetidspunktet for PG, men sårene kan også debutere i perioder med remission i IBD [14]. Debut af PG er rapporteret at ske fra to måneder til 25 år efter stomianlæggelse [14].

DIAGNOSE

PG har længe været en eksklusionsdiagnose. Der er flere bud på diagnostiske kriterier, herunder hos Su et al [6] samt Maverakis et al [3], og Paracelsus-score kan benyttes [15] (Tabel 1). De diagnostiske kriterier adskiller sig bl.a. ved vægtningen af histologien. Blandt PG-specialister er der ikke konsensus om valg af diagnostiske kriterier. Dette kan være udtryk for et heterogent sygdomsbillede og den manglende afklaring af patogenesen. Brugen af diagnostiske kriterier kan dog føre til færre fejldiagnoser [3] og være en hjælp for klinikeren.

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnoser til PG ses i Tabel 2 og er vigtige at overveje, især Martorells sår, vaskulitter, infektioner og cancer [7, 11, 16]. Fejldiagnose og dermed påbegyndelse af immunsuppression kan have alvorlige konsekvenser for patienter, som har en underliggende infektion og/eller cancer [7]. Ved progredierende sårdannelse efter kirurgi bør man overveje PG (patergi). Overvej postkirurgisk-PG ved kraftige smerter og ikkehelende sår, der udvikles 7-11 dage efter kirurgi [17], violetfarvet sårkant, hurtig udvikling, manglende respons på antibiotisk behandling, manglende bedring/forværring efter debridering samt ved negative sårpodninger.

Udredning

PG er en klinisk diagnose, men det vil ofte være relevant at tage en hudbiopsi for at be- eller afkræfte diagnosen. Risikoen for patergi ved biopsi er rapporteret til at være 2,9% [18], og det skal naturligvis tages i betragtning.Enhudbiopsi skal inkludere den inflammerede sårkant ned til subcutis [3, 7, 16]. Man kan med fordel foretage en bred blodprøvescreening [11] for bl.a. at undersøge for associerede komorbiditeter.

BEHANDLING

Evidensen for behandling af PG er sparsom og primært baseret på retrospektive studier, små caseserier og to randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) [19]. Det primære behandlingsmål er at mindske den inflammation, der fører til ulceration [1, 2, 19, 20], undgå patergi og sikre god sårheling (Figur 3). Dette opnås ved kyndig sårpleje, immunsuppression og behandling af den underliggende årsag til PG, når denne kendes (f.eks. behandling af IBD).

Behandlingsvalget afhænger af sårenes størrelse, antal, lokalisering og progression samt komorbiditeter og behandlingens bivirkningsprofil [11, 20]. Mild PG kan behandles med topikal immunsuppression i form af kortikosteroidcremer eller tacrolimussalve. Ved aggressiv PG suppleres der med systemisk immunsuppression [2, 16, 20]. Et nyligt publiceret systematisk review viser, at der er bedst evidens for anvendelse af systemiske kortikosteroider, ciclosporin og/eller TNF-alfa-hæmmere [19]. Der mangler guidelines for prioritering af de tre behandlinger, men førstevalg er som regel peroralt givet prednisolon [1, 16] efterfulgt af ciclosporin og TNF-alfa-hæmmere som anden- og tredjevalgsbehandling (off label-brug) [1].

Lokal immunsuppression

Ved mindre sår er det tilstrækkeligt at anvende topikale kortikosteroider [1, 21]. I et prospektivt studie (n = 49) med en baselinesårstørrelse på 4,4 cm² undersøgte man effekten af clobetasolpropionat 0,05%. Hos 43% af patienterne helede sårene inden for seks måneder, og en tredjedel havde behov for systemisk behandling [21]. Vores erfaring er, at patienterne har gavn af applikation af creme/salve i både sårkant og sårbund. Trods anbefalinger om brugen af intralæsionelle kortikosteroidinjektioner [20] er der rapporter om, at dette kan medføre forværring pga. patergi [13, 22].

Tacrolimussalve (0,03% eller 0,1%) er evalueret i et par mindre studier og kan være attraktivt ved kortikosteroidresistente sår eller hos patienter, som ikke tåler kortikosteroider [1, 21-23].

Systemisk behandling

Prednisolon og ciclosporin

Kortikosteroider og ciclosporin er de bedst karakteriserede stoffer til behandling af PG, og de er pga. den hurtige effekt gode valg ved behov for systemisk behandling [2]. Ved behandling med kortikosteroider kan der opnås smertelindring i såret inden for 24-72 timer, stop af progression og mindre erytem [6]. Som regel initieres der behandling med højdosisprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag eller ciclosporin 2,5-5 mg/kg/dag [1, 20]. Hurtig opstart af behandling kan være vigtig [19]. Behandlingen varer ofte i mange måneder uden anbefalinger om, hvornår den bør afsluttes. Som regel nedtrappes medicinen forsigtigt for at undgå recidiv [2].

Ciclosporin hhv. prednisolon er ligeværdige behandlinger på en række parametre. I en RCT med 121 patienter med PG undersøgte man effekten af prednisolon (0,75 mg/kg/dag, maks. 75 mg) og sammenlignede med ciclosporin (4 mg/kg/dag, maks. 400 mg). Man fandt ingen forskel i behandlingseffekten; sårene hos 47% af patienterne i begge grupper helede på seks måneder. Bivirkninger var desværre hyppige og forekom hos to tredjedele i hver gruppe; heraf var 12% alvorlige bivirkninger. Alvorlige infektioner var hyppigst for prednisolon. Bivirkninger af ciclosporin omfatter risiko for nyrefunktionspåvirkning og hypertension, mens prednisolon øger risikoen for diabetes, osteoporose og vægtøgning samt som ovenfor nævnt infektioner [24].

Tumornekrosefaktor alfa-hæmmere

Der er voksende evidens for brugen af TNF-alfa-hæmmere ved behandling af PG [11]. Der er rapporteret om lovende resultater i et dobbeltblindet RCT (n = 30) med randomisering til intravenøst givet infliximab 5 mg/kg eller placebo. Efter to uger havde 46% i interventionsgruppen klinisk effekt vs. 6% i placebogruppen, p = 0,025. Efter seks uger sås et godt klinisk respons hos 69% af de patienter, der blev behandlet med infliximab, mens en tredjedel ikke responderede. To alvorlige bivirkninger blev rapporteret. En patient fik hjertesvigt med hurtig atrieflimren, mens en anden døde af komplikationerne i forbindelse med en methicillinresistent Staphylococcus aureus-bakteriæmi efter behandling med infliximab (patienten fik samtidig prednisolon og methotrexat) [25].

Der er ikke signifikant forskel på effekten af TNF-alfa-hæmmerne infliximab, adalimumab og etanercept til behandling af PG [26]. Der mangler guidelines for dosis, men adalimumab i psoriasisdoser, dvs. 40 mg hver anden uge, er rapporteret at være effektiv og have en god bivirkningsprofil [1]. TNF-alfa-hæmmere er associeret med hjertesvigt, multipel sklerose og reaktivering af tuberkulose.

Anden systemisk behandling

Der er fundet effekt på PG af anti-IL-12/23, anti-IL-17, anti-IL-17R og anti-IL1-beta (anakinra, canakinumab og gevokizumab) [1, 2, 11]. Canakinumab blev afprøvet i et prospektivt studie med fem patienter med PG. Efter 16 uger havde 80% en forbedring og 60% komplet klinisk remission med få bivirkninger [27]. Anekdotisk er der effekt af intravenøst givet pulsbehandling med kortikosteroider, dapson, azathioprin, tacrolimus, sulfasalazin, mycophenolatmofetil, cyclophosphamid og immunoglobuliner [1, 14, 20]. Kombinationsbehandling for PG er ofte nødvendig, ikke sjældent som steroidbesparende behandling med f.eks. ciclosporin, TNF-alfa-hæmmere eller nogen af de førnævnte immunosuppressiva [2, 6, 19, 20, 28].

Generelle tiltag

Det er vigtigt at undgå patergi med minimering af kirurgi og forsigtighed ved debridément [1, 13, 20]. Sårbehandling skal ske med fokus på minimering af irritation og maceration af såromgivelserne, f.eks. med nonadherente bandager [13]. Analgetika er essentielle [1], og der er ofte behov for opioider samt neuroleptika [14]. Vi har erfaring for, at sårbandager med ibuprofen eller morfingel kan give god smertelindring. Der er ingen studier vedrørende brugen af kompression ved PG, men vores erfaring er, at langt de fleste patienter med sår har gavn af kompression [16].

Pyoderma gangraenosum og kirurgi

Kirurgi ved PG er kontroversielt pga. risikoen for patergi. Patergi er rapporteret hos 15,1% af patienterne og øges ved mere invasive operationer [18]. Oprensning af nekroser i såret kan dog være nødvendig for at undgå infektion og kan med forsigtighed udføres, når patienten er immunsupprimeret [29]. Vores erfaring er, at især manipulering af sårkanterne er følsomt. I et systematisk review konkluderede man, at hudtransplantationer kan udføres med god succes og lille risiko, når patienten er i systemisk immunsuppression. Hudtransplantation kan overvejes ved stabil PG [30], f.eks. ved fravær af inflammation i sårkanten [16, 29]. Elektiv kirurgi kan være uundgåelig, og i disse tilfælde kan perioperative systemiske kortikosteroider initieres [17].

PROGNOSE OG FORLØB

Behandlingsresultaterne for PG er desværre skuffende for både topikal og systemisk behandling. Der ser ud til at være en sammenlignelig effekt af prednisolon, ciclosporin og infliximab på 15-21% efter seks uger [24, 25]. Relaps er angivet at forekomme hos 24-70% af patienterne [14], og livskvaliteten hos disse patienter er sammenlignelig med livskvaliteten hos patienter, som har mildt til svært hjertesvigt [21]. Dødeligheden er tre gange højere for patienter med PG end for baggrundsbefolkningen og 1,72 gange højere end for patienter med IBD [5]. Vi overvejer, om ikke den ofte langvarige brug af prednisolon kan være en medvirkende årsag til den øgede morbiditet og mortalitet.

KONKLUSION

PG er forbundet med stor lidelse samt øget komorbiditet og mortalitet. Nye diagnostiske kriterier kan underbygge diagnosen, som dog stadig er vanskelig at stille og fordrer højt specialiseret dermatologisk ekspertise. Vi anbefaler hurtig henvisning til en dermatologisk afdeling eller et sårcenter, hvor man har erfaring med diagnostik og behandling af PG. Der er bedst evidens for behandling med systemiske kortikosteroider, ciclosporin og/eller TNF-alfa-hæmmere. Imidlertid er ingen af disse behandlinger meget effektive. Vi opfordrer til, at man overvejer påbegyndelse af kortikosteroidbesparende behandling ved behov for systemisk immunsuppression. Der er et stort behov for fremtidige studier af diagnostik og behandling af PG.

Korrespondance. Ewa Anna Burian. E-mail: ewa.anna.burian@regionh.dk
Antaget 12. marts 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 14. juni 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V12200949