Radikal konusbehandling af cervikal intraepitelial neoplasi

I de seneste årtier er der tilkommet megen udvikling og viden om ætiologi og behandling af cervikale intraepiteliale neoplasier (CIN). Humant papillomvirus (HPV)-infektion, især type 16 og 18, er associeret med udvikling af CIN [1]. HPV-infektionen er hyppig og helbredes i langt de fleste tilfælde spontant. Ved persisterende infektion kan CIN udvikle sig til cervixcancer [1]. Korrekt og tidlig behandling af forstadierne er essentiel, da udviklingen hos mange patienter derved kan undgås. Celleforandringer, der er fundet ved screening, udredes med kolposkopi, portiobiopsi og cyto-brush fra cervikalkanalen. Histologisk klassificerer man ifølge WHO fundene i normale celler, atypi, let dysplasi (CIN1), moderat dysplasi (CIN2), svær dysplasi, carcinoma in situ (CIS) (CIN3) og invasivt karcinom [2]. Til den cytologiske klassifikation har man anvendt Bethesdanomenklaturen i Danmark i de seneste år [3]. Let dysplasi anses for at være et udtryk for akut manifestation af en forbigående HPV-infektion og er derfor ikke en behandlingsindikation. Moderat dysplasi, svær dysplasi, CIS og adenocarcinoma in situ er behandlingsindikationer [4]. Næsten 15.000 danske kvinder får hvert år konstateret CIN [5]. Der udføres årligt ca. 5.000 konisationer i Danmark [6]. Der ses manglende frie resektionsrande og restdysplasi ved ca. 10% af konisationerne [7].

Formålet med denne artikel er at undersøge, om valget af konisationsmetode er afgørende for succesfuld behandling af CIN defineret som radikal konus med frie resektionsrande. Desuden undersøges det, om radikalitetsfrekvensen er afhængig af operatørerfaring, peroperativ kolposkopi eller anvendt anæstesiologisk metode (lokalbedøvelse versus generel

bedøvelse).

 

METODE

Der er søgt efter relevante artikler i PubMed ud fra følgende søgeord: cervical dysplasia, CIN, conisation, LEEP, procedure, residual disease, lesion margin, anesthetic og pathologist. Søgeordene er anvendt som enkelte søgeord, i kombinationer og som MeSH-termer, bortset fra anesthetic, pathologist og procedure, der kun blev anvendt i kombination med de øvrige søgeord. Desuden er der udvalgt artikler via referencelister i fundne artikler. Artiklerne skulle være på engelsk, dansk, svensk eller norsk. Denne artikel er baseret på 22 udvalgte artikler, hvoraf et er et review, og 21 er originalartikler, der omhandler emnet. Af de udvalgte artikler er 11 retrospektive studier af konisationsmetode [8-18], syv er prospektive [19-24], og fem er randomiserede [19-22, 25]. De relevante artikler er skematisk opstillet i Tabel 1. I 16 af de udvalgte artikler [8, 10-21, 23, 25, 26] oplyses der en konkret radikalitet i form af frie resektionsrande ved konisation.

 

KONUSRADIKALITET

Radikalitetsprocenten ved konisation var 58-95 i de forskellige artikler [8, 10-21, 23, 26]. Giacelone et al [25] fandt en radikalitet på 100%, men dette studie var dog kun baseret på 66 patienter. Et enkelt studie skiller sig ud med en radikalitet på den endocervikale margin helt ned til 47% [21]. Risikoen for dysplasirecidiv stiger med op til 40% efter ikkeradikal konisation [27]. Patienter med ikke radikal konisation skal derfor kontrolleres hyppigere med cervikal-smear, HPV-test og eventuelt kolposkopi 3, 6, 12 og 24 måneder efter konisationen [4]. Afhængig af dysplasiens udbredelse og længden af cervix er det i de fleste tilfælde muligt at foretage rekonisation ved recidiv.

 

TEKNIKKER OG RADIKALITET

Der skelnes mellem to metoder til behandling af cervikale celleforandringer i transformationszonen:

lokale destruktive metoder og excisionsmetoder (konisation). Lokale destruktive metoder består af frysebehandling, laserevaporation og diaterminering [26]. Disse anbefales ikke, idet det ikke er muligt at fratage histologisk materiale til behandlingsvurdering, hvorfor særlig tæt kontrol efter behandlingen er nødvendig [28]. Konisationsmetoder er bl.a. knivkonisation (CKC), laserkonisation, loop electrosurgical excision procedure (LEEP) og needle excision of the transformation zone (NETZ).

Knivkonisation versus laser

I fem studier har man sammenlignet CKC med laserkonisation [10, 12, 20-22]. I to studier [12, 20] har man fundet samme radikalitet ved laserkonisation og CKC. Studiet af Nordland et al [12] fra 2005 er baseret på 651 patienter. Kun Larsson et al [10] fandt bedre radikalitet (91% vs. 81%) og færre komplikationer (5% vs. 24%) ved laserkonisation end ved CKC. Studiet er af ældre dato, men udmærker sig ved at have 884 patienter inkluderet. Det oplyses dog ikke, om operatørerfaring havde indflydelse på den højere radikalitetsfrekvens ved laserbehandling end ved CKC. I tre studier [10, 12, 22] fandt man færre komplikationer i form af blødning, infektion og stenose ved laserkonisation end ved CKC, mens man i et randomiseret studie [20] med 183 patienter ikke fandt nogen forskel på komplikationer ved de to metoder. Laserkonisation medfører større grad af termisk skade, hvorved histologisk evaluering af konus besværliggøres [20, 21].

 

Knivkonisation versus loop electrosurgical excision

procedure/needle excision of the transformation zone

I elleve studier [8, 9, 11, 13, 14, 17, 19, 21, 23, 25, 29] har man sammenlignet CKC med LEEP, og et studie har man sammenlignet CKC med NETZ [15]. Radikaliteten ved konisation på 63-88% er ens i fire studier, hvor man sammenligner CKC med LEEP [8, 14, 23] eller CKC med NETZ [15]. I andre studier [11, 12, 17, 25] har man derimod fundet, at CKC havde en bedre radikalitet end LEEP, og anbefalede CKC frem for LEEP i situationer, hvor konisation udføres diagnostisk. I de tidlige stadier af cervixcancer anvendes konuspræparatet diagnostisk med henblik på at afgøre, om der skal udføres radikal hysterektomi, simpel hysterektomi eller blot konisation. Generelt anbefales LEEP frem for CKC, da CKC er forbundet med flere komplikationer i form af blødning, infektion og stenose end LEEP [13, 22, 23]. Derudover er operationstiden kortere ved LEEP end ved CKC [8, 9, 21, 23]. LEEP er også en teknisk lettere metode at lære og kan udføres i lokalanæstesi [21], hvorimod CKC oftest udføres i generel anæstesi [8, 9, 12, 14, 19, 20, 23]. Ulempen ved LEEP-metoden er, at der er beskrevet termiske koagulationsskader på konusvævet, hvorved klarheden ved den histologiske evaluering forringes [21]. Termiske skader kan afhænge af kirurgens erfaring [21]. Nedsat strømstyrke via indstilling af apparatur og korrekt blanding mellem at skære og bruge koagulationsstrøm medfører mindre termisk skade. Mathevet et al [21] beskrev otte gynækologer med varierende erfaring med CKC, laserkonisation og LEEP og fandt, at de havde en højere frekvens af termiske skader end beskrevet i den øvrige litteratur.

I litteraturen er der også beskrevet hyppigere fragmentering af konus ved LEEP end ved CKC, hvilket medfører problemer med histologisk evaluering og orientering i præparaterne [11].

 

Laserkonisation versus

loop electrosurgical excision procedure

I to artikler inddrog man både LEEP og laserkonisation i sammenligningen [21, 22]. De er dog baseret på samme studiepopulation. I det første studie [21] inddrog man 110 patienter, der var randomiseret til CKC, laserkonisation og LEEP, mens man i det andet studie [22] inddrog 86 af disse patienter som langtidsfollowup. Mathevet et al [21] beskrev ingen statistisk forskel i radikalitet ved laserkonisation (62% og 47%) og LEEP (50% og 47%) i hhv. den eksocervikale og den endocervikale margin. Begge metoder medførte termiske skader på konusmarginen hos mere end 30% af patienterne. I studiet indgik også CKC, som samlet havde den bedste radikalitet på 73% i den eksocervikale margin og 86% i den endocervikale margin. Alligevel anbefalede Mathevet et al [21] LEEP frem for både laserkonisation og CKC. Dette blev begrundet med, at laserkonisation er kostbar, tidskrævende og ændrer vævet signifikant.

 

OPERATØRENS ERFARING

Oplysninger om operatørens erfaring og antal gynækologer, der udfører konisationer, savnes i de fleste artikler. Kun i fire studier [8, 18, 21, 25] er der givet oplysninger om operatørerne og deres færdigheder.

I to studier [8, 25] oplystes det, at der havde deltaget flere gynækologer som operatører med samme tekniske færdigheder. Mathevet et al [21] oplyste om varierende færdigheder hos otte gynækologer. I et enkelt studie [18] udførtes alle konisationer af en onkogynækolog. Fragmentering og termiske skader kan være et spørgsmål om læringskurve og erfaring, hvilket kan have medført bias i studierne. Ingen af studierne indeholder nogen konklusion om sammenhængen mellem radikalitet ved konisation og operatørens erfaring.

 

ANÆSTESIFORM

I syv studier [8-10, 12, 14, 19, 23] har man anvendt generel anæstesi, og i 11 studier [9, 12, 15, 16, 19, 21-23, 25, 26] har man anvendt lokalanæstesi ved konisation. I fire af disse studier [9, 12, 19, 23] har man anvendt både generel anæstesi og lokalanæstesi til CKC, LEEP og laserkonisation. I to studier [12, 19] fandt man ingen forskel i radikalitet, og i to studier [9, 23] påviste man ingen forskel i frekvensen af residualsygdom og recidiv efter konisation. Ved sammenligning af radikalitet i studier med henholdsvis generel anæstesi [8-10, 12, 14, 19, 23] og lokalanæstesi [9, 12, 15, 16, 19, 21-23, 25, 26] sås varians i radikaliteten på 58-95%, hvorfor anæstesimetode ikke ser ud til at have betydning for radikalitet ved konisation.

 

PEROPERATIV KOLPOSKOPI

I otte studier [10, 12, 18-22, 24] har man udført peroperativ kolposkopi. I disse studier ses fortsat samme varians på radikalitet fra knap 60% til 95%, som er fundet i studier, hvor peroperativ kolposkopi ikke er udført. Der er kun fundet begrænset litteratur, hvor man vurderer effekten af peroperativ kolposkopi i forhold til radikalitet, residualdysplasi eller recidiverende dysplasi. Grisot et al [30] fandt i et retrospektivt studium ingen forskel i konusradikalitet hos patienter, der fik foretaget peroperativ kolposkopi, og patienter, der ikke blev kolposkoperet. Derimod var konushøjden signifikant mindre i den kolposkoperede gruppe.

HUMANT PAPILLOMVIRUS-VACCINATION

I Danmark anbefaler man ofte samtidig HPV-vaccination ved konisation. Der mangler konkrete studier, hvor sammenhængen mellem HPV-vaccination og radikaliteten ved konisation undersøges. HPV-vaccinationen er siden den 1. januar 2009 givet til piger i 12-årsalderen som en del af det danske børnevaccinationsprogram. Det bliver interessant at undersøge, om betydningen af radikalitet ved konisation bliver mindre afgørende, hvis der samtidig HPV-vaccineres. ###1012060502##

 

KONKLUSION

Radikalitetsprocenten ved behandling af CIN ligger for både CKC, LEEP/NETZ og laserkonisation på

58-95. CKC tenderer til lidt højere radikalitet, men er til gengæld præget af flere komplikationer i form af blødning, infektion og cervikal stenose. Laserkonisation anbefales ikke, da den er teknisk svær, kostbar og har højere forekomst af termiske skader på konuspræparatet. Globalt er LEEP den mest anvendte og anbefalede konisationsmetode. LEEP har høj radikalitet, er tidsbesparende i operationstid og kan udføres i lokalanæstesi, hvilket gør metoden økonomisk, da operationen kan udføres i dagkirurgisk regi. LEEP er dog kompliceret af højere frekvens af termiske koagulationsskader. I situationer med invasiv cancer, hvor frie resektionsrande og histologisk fortolkning af konus er diagnostisk for sekundær operationsmetode, anbefales CKC. Anæstesimetode synes ikke at have indflydelse på radikaliteten ved konisationsbehandling for CIN. Randomiserede studier, hvor man har undersøgt værdien af peroperativ kolposkopi og sammenhængen mellem operatørens erfaring og radikaliteten af konisationen, er nødvendige, for at man kan drage en konklusion.

 

KORRESPONDANCE: Susani Rothmann, Regenburgsgade 7, 1. t.h.,

8000 Aarhus C. E-mail: susanirothmann@stofanet.dk

ANTAGET: 13. februar 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: