Radiofrekvensablation af insulinomer i pancreas

Neuroendokrine neoplasmer (NEN) i pancreas er sjældne og udgør 1-2% af pancreastumorerne i Danmark [1-3]. En neuroendokrin tumor består af endokrine celler, der producerer regulatoriske stoffer. NEN i pancreas inddeles i aktivt hormonproducerende (funktionelle tumorer, ca. 25%) og i ikkehormonproducerende tumorer (ikkefunktionelle, ca. 75%) [4]. De funktionelle tumorer opkaldes efter det hormon, de producerer. I pancreas opstår NEN i de langerhanske øer og kan give væsentlige symptomer med nedsat livskvalitet hos patienten til følge alt efter type, størrelse og placering i kirtlen.

Insulinomer udgår fra betacellerne i de langerhanske øer, og sammen med gastrinomer udgør de hovedparten af de hormonproducerende NEN i pancreas med 10-15% hver. De resterende fungerende NEN, bl.a. vasoaktive intestinale peptider, glukagonomer og somatostatinomer, udgør samlet få procent [1, 4]. Insulinomer er overvejende små tumorer, hvoraf hovedparten måler < 20 mm, og ca. 90% er benigne og solitære. Patienter med insulinomer har en tiårsoverlevelse på > 90% [1, 5]. Tumorerne opstår overvejende sporadisk, men kan i 5-10% af tilfældene associeres til multipel endokrinneoplasi type 1-syndrom [1, 5]. Insulinomer kan give svære hypoglykæmiske anfald og hyperinsulinæmi ved faste, hvilket viser sig i form af synsforstyrrelser, konfusion, amnesi, bevidsthedsforstyrrelser, abnorm adfærd, svedtendens, sult, tremor, hjertebanken og angstfornemmelse. Disse symptomer ses også ved en lang række andre sygdomme, hvorfor insulinomer typisk er svære at diagnosticere og ofte medfører et langt udredningsforløb [5].

Hos operable patienter er behandlingen i dag primært kirurgisk med enten åben eller laparoskopisk tilgang og med enten enukleation eller resektion af hele eller dele af kirtlen. De fleste insulinomer er beliggende i corpus og cauda pancreatis og bliver typisk behandlet med distal pancreasresektion. Hvis tumor er beliggende i caput pancreatis, har en pankreatikoduodenektomi a.m. Whipple været standardbehandlingen, hvis tumoren ikke kan enukleres pga. for tæt beliggenhed til ductus pancreaticus major. Ved alle kirurgiske indgreb for insulinomer i pancreas er der en betydelig risiko for fistler, der ses hos mere end 10% af patienterne. Denne behandling er forbundet med høj morbiditet og en lang rekonvalescensperiode [5, 6].

Endoskopisk UL-vejledt alkoholablation (EUL-EA) har tidligere været brugt til behandling af cykliske processer i pancreas, men været associeret med en højere risiko for pankreatitis end radiofrekvensablation (RFA). I et nyt systematisk review beskrives behandlingen med EUL-EA af insulinomer i pancreas som en sikker metode [7].

EUL-RFA er et helt nyt og minimalt invasivt behandlingsalternativ til kirurgi hos patienter med mindre neuroendokrine tumorer i pancreas, herunder insulinomer. Med EUL-RFA kan man lokalisere isolerede forandringer ned til 2 mm diameter i pancreas [6]. Formålet med denne artikel er ved litteraturgennemgang at gøre opmærksom på metoden samt meddele de første erfaringer med EUL-RFA af insulinomer i Danmark.

DIAGNOSTIK AF INSULINOMER I PANCREAS

Insulinomer diagnosticeres ved fremprovokation af hypoglykæmiske tilfælde med samtidig hyperinsulinæmi under superviseret fastetest i op til 72 t. Biokemisk ses lavt niveau af S-blodglukose samt forhøjede niveauer af S-insulin, proinsulin og C-peptid. Dette sammenholdes med relevant billeddiagnostik og biopsi til histologibestemmelse til bekræftelse af diagnosen samt lokalisation af tumoren [5]. Af de noninvasive billeddiagnostiske metoder har magnetisk resonans den højeste sensitivitet, men EUL synes dog at være bedre egnet til identifikation af små insulinomer. Derudover kan tumorerne også ofte påvises ved PET-CT med radioaktivt gallium bundet til en somatostatinanalog (⁶⁸Ga-dotatate-PET-CT og Ga-dotatoc PET-CT), da 50-75% af alle neuroendokrine tumorer har somatostatin 2-receptorer og dermed er synlige på PET. Alternativt kan man benytte ⁶⁸Ga-dota-exendin PET-CT, der udnytter, at insulinomer ofte udtrykker glukagonlignende peptid 1. Denne procedure udføres dog kun få steder i verden og ikke i Danmark. Insulinomer kan dog stadigvæk være svære at visualisere, da de ofte er meget små (5-10 mm i diameter).

Ved mistanke om NEN i pancreas foretages der endoskopisk UL-vejledt finnålsbiopsi (EUL-FNB) for at fastslå diagnosen og bestemme Ki-67-indekset. Ki-67 er et kerneprotein, som er associeret med cellulær proliferation. NEN inddeles i grad 1 (lavt Ki-67; < 3%), grad 2 (mellem Ki-67; 3–20%), grad 3 (højt Ki-67; > 20%) og grad 4, som tilhører gruppen for de neuroendokrine karcinomer (NEC G3), alt efter hvor hurtigt tumorcellerne deler sig, hvilket giver vigtig information om malignitetsrisikoen og det forventede sygdomsforløb [1]. Langt hovedparten af insulinomerne har Ki-67 på < 10%.

ENDOSKOPISK UL-VEJLEDT RADIOFREKVENSABLATION AF INSULINOMER I PRAKSIS

EUL-RFA i pancreas er først beskrevet i 2016 som et minimalt invasivt alternativ til klassisk kirurgi hos få udvalgte højmorbide patienter, men indikationerne er siden udvidet til også at omfatte benigne symptomgivende tumorer hos ellers operable patienter [8].

Metoden består af induktion af lokal vævsnekrose ved at lede højfrekvent strøm gennem en vandafkølet nål, hvilket medfører opvarmning af vævet til ca. 85 °C. Proceduren foregår i enten dyb sedation eller generel anæstesi. Til EUL-RFA benyttes en dedikeret 19 G-nål, som indføres EUL-vejledt via ventriklen eller duodenum ind i læsionen (Figur 1).

Selve ablationen foregår fra den yderste del af nålespidsen, mens den resterende del af nålen er isoleret. Ved at benytte Dopplerfunktionen identificeres de vaskulære strukturer, således at risikoen for accidentiel karlæsion minimeres. Nålen føres derefter under direkte visualisering ind i insulinomet, hvorefter der sendes 30-50 W radiofrekvent strøm igennem ablationsnålen. Dette foretages i cykler af 1-5 gange af maks. 10 s varighed, til vævsimpedansen har nået 100 ohm, eller indtil der ses synlig effekt på UL-billedet ved fremkomst af små hyperekkoiske forandringer (»bobler«) langs nålen. Ablationsnålen er tilkoblet et kølingssystem, som giver cirkulerende køling med kold saltvandsopløsning, som dermed sikrer, at der ikke sker overophedning af det omkringliggende væv [9-11]. Hermed opnås en minimalt invasiv, præcis og sikker behandling af tumoren, samtidig med at man undgår at beskadige nærliggende væv og andre vigtige strukturer under ablationen [9].

For at forebygge mulig post-RFA-pankreatitis gives der peroperativt NSAID (f.eks. supp. 100 mg diclofenac). Postoperativt er patienten indlagt et døgn til observation for eventuelle komplikationer, herunder akut pankreatitis, hypoglykæmi og mavesmerter, hvilket i litteraturen er beskrevet som nogle af de få mulige bivirkninger i forbindelse med proceduren [9]. Succeskriteriet for behandling af insulinomer er, at patienten postoperativt ikke længere oplever symptomer associeret til insulinomet, herunder daglige invaliderende hypoglykæmiske anfald. I tilfælde af ikkekomplet ablation kan proceduren gentages 1-2 gange. Kontrolforløbet efter vellykket procedure består af tæt endokrinologisk kontrol mhp. sikring af euglykæmi og af opfølgende EUL-skanning med ekkokontrast tre måneder postoperativt, hvor ablationsstedet undersøges for restperfusion.

INTERNATIONALE ERFARINGER

De internationale erfaringer med EUL-RFA af insulinomer er sparsomme, og evidensen udgøres af ganske få retrospektive caseserier, hvor der er risiko for publikationsbias, hvor negative resultater eller erfaringer med alvorlige komplikationer ikke publiceres (Tabel 1). Data fra tilgængelige studier (Tabel 1) viser, at morbiditeten og mortaliteten ved proceduren er lav. Samtidig er EUL-RFA forbundet med en høj teknisk og klinisk succes med effektiv symptomlindring i form af euglykæmi umiddelbart efter en enkelt procedure. Der er ikke beskrevet hverken endo- eller eksokrin pancreasinsufficiens efter behandlingen. Generelt er bivirkningsprofilen god, og den hyppigste komplikation ved proceduren er mild pankreatitis, som forekom hos 10%. Desuden beskrives lette øvre abdominalsmerter og feber hos 7% samt moderate abdominalsmerter hos 3,5%. Procedurerelateret blødning ses sjældent og opdages peroperativt, men behandles i langt de fleste tilfælde konservativt. Disse komplikationer beskrives alle som milde og/eller moderate, fraset et enkelt tilfælde af større retrogastrisk ansamling og død hos en ældre og svækket patient. Vedrørende klinisk respons har man hos langt hovedparten af patienterne opnået euglykæmi efter en enkelt behandling med EUL-RFA fraset hos Waung et al [12], hvor euglykæmi først blev opnået efter tredje behandling med EUL-RFA hos en enkelt patient. Den gennemsnitlige postoperative indlæggelsestid var ca. to døgn.

ERFARINGER FRA DANMARK

På Herlev og Gentofte Hospital blev de fire første patienter, to kvinder og to mænd i alderen 31-68 år, behandlet med EUL-RFA i foråret 2022. Patienterne var henvist fra Rigshospitalet. De fire patienters primære symptom var hypoglykæmi. Alle patienter fik forud for proceduren foretaget EUL-FNB mhp. histologisk verificering og bestemmelse af Ki-67-indeks, der i alle fire tilfælde viste et G1-insulinom i pancreas. Ved EUL-skanning med ekkokontrastundersøgelse påviste man i alle fire tilfælde en hypervaskulær tumor på 9-18 mm i diameter, hvilket var foreneligt med diagnosen NEN. Herefter blev der udført EUL-RFA som beskrevet ovenfor, hvor der blev lavet 3-4 ablationscykler a 50 W. Proceduren forløb i alle tilfælde ukompliceret, og patienterne blev udskrevet dagen efter med euglykæmi og i fuldstændigt velbefindende. Ved en efterfølgende kontrol i form af EUL-skanning tre måneder postoperativt blev der i alle tilfælde påvist en ekkofattig proces, som nu var reduceret i størrelse til 5-10 mm, hvilket var foreneligt med arvæv. Der var intet aktivt tumorvæv (Figur 2). I efterforløbet sås umiddelbar effekt på blodsukkerværdierne, som siden procedurerne har ligget på 5-6 mmol/l.

DISKUSSION

På trods af den sparsomme evidens synes EUL-RFA at være en lovende minimalt invasiv behandlingsmetode, som er både skånsom og sikker til behandling af benigne insulinomer og dermed et godt alternativ til klassisk kirurgi. På sigt vil denne type behandling formentligt også kunne benyttes til behandling af andre solide symptomgivende NEN i pancreas og evt. også nonbenigne små tumorer som et alternativ til klassisk kirurgi hos patienter, som ikke er operationskandidater, som tillæg til den onkologiske behandling. Internationalt er der allerede publiceret enkelte studier, der beskriver EUL-RFA-behandling af andre NEN i pancreas.

EUL-RFA er en ny procedure, og der mangler derfor langtidsresultater for behandlingen, da patienterne indtil videre i gennemsnit kun er blevet fulgt i et år efter endt behandling. Desuden er proceduren i øjeblikket kun anbefalet til små tumorer (op til ca. 2 cm i diameter), da man ved større tumorer ikke med sikkerhed kan opnå effektiv og total ablation. Der kræves større erfaring med denne patientkategori inden en endelig konklusion. Indlæggelsestiden er kort, men set i lyset af at komplikationerne er få og oftest milde, vil proceduren i fremtiden formentlig kunne tilbydes ambulant efter grundig information af patienterne.

Incidensen af insulinomer i Danmark er lav og ligger på 1-2 pr. million årligt, hvilket svarer til ca. ti nye tilfælde om året [1, 4]. I lyset af dette samt at der kræves stor erfaring med EUL, herunder interventionel EUL, bør behandlingen derfor centraliseres og desuden ligge et sted med en tværfaglig tilgang, hvor endokrinologer, pancreaskirurger, onkologer og avancerede endoskopører er samlet om behandling af patienterne. De få resultater, der er beskrevet internationalt, tyder – sammenholdt med vores præliminære erfaringer – på, at EUL-RFA er en ny, sikker og lovende minimalt invasiv metode til behandling af insulinomer i pancreas og et godt alternativ til større kirurgi. Det er ønskværdigt, at der indhentes større erfaring med metoden bl.a. med længere opfølgning samt større prospektive studier, men det er i lyset af den traditionelt kirurgiske bivirkningsprofil svært at finde argumenter for en randomiseret undersøgelse.

Korrespondance Cecilie Jansen. E-mail:cecilie.jansen.01@regionh.dk

Antaget 14. september 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 14. november 2022

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V06220416