Radiofrekvensablation reducerer risikoen ved dysplastisk Barretts oesophagus

Barretts oesophagus (BE) defineres som en metaplastisk ændring af det normale planocellulære epitel til intestinalt cylinderepitel i spiserøret. Prævalensen af BE er ca. 1,6% [1], men hos patienter med gastroøsofageal refluks-sygdom kan BE forekomme hos op til 12% og op til 36% hos patienter med dokumenteret øsofagitis [2]. BE kan spænde fra intestinal metaplasi (IM) over low-grade dysplasi (LGD) til high-grade dysplasi (HGD). Risikoen for malign transformation til øsofaguscancer er til stede og anslås til at være 0,12-0,5% pr. patientår for BE, mens den er estimeret til at være 2,3%, hvis LGD var til stede på diagnosetidspunktet [3, 4]. Incidencen for øsofaguscancer var i Danmark 475 i 2010 [5], og selvom den relative femårsoverlevelse er mere end fordoblet siden 1995 (fra 5% til 11%], er prognosen dyster [6].

På baggrund af dette er forskellige behandlingsmodaliteter afprøvet, herunder kryoablation, fotodynamisk terapi, argonplasmaablation og endoskopisk mucosaresektion (EMR) for at nedregulere dysplasien og i bedste fald fjerne IM. Modaliteterne har alle enten vist lavere behandlingseffekt eller en øget morbiditet i form af strikturer, blødning og perforationer sammenlignet med radiofrekvensablation (RFA).

Siden de første eksperimentelle forsøg i 2004 [7] har RFA vist lovende resultater med komplet remission af både dysplasi og IM. Da systemet ydermere kun foretager ablation til mucosaniveau har der kun været påvist meget få, milde og forbigående komplikationer. Behandlingen med HALO-systemet er efterhånden veldokumenteret i adskillige studier og er anbefalet til behandling af BE i rekommandationerne fra American Gastroenterological Association i 2011 [8].

Formålet med artiklen er at give en statusopdatering på behandlingen af BE med særlig fokus på dysplasi samt indikationen og resultaterne ved RFA med HALO-systemet.

BARRETTS ØSOFAGITIS

BE menes hovedsageligt at skyldes langvarig syre- og galdepåvirkning ved tilbageløb af mavesyre i spiserøret hos patienter med reflukssygdom eller hiatushernie. Ved endoskopi diagnosticeres BE med kvadrantbiopsier fra bunden og toppen af et suspekt element, samt fra midten hvis elementet er > 5 cm langt. Forandringerne beskrives iht. Prag-klassifikation, hvor en C- og M-værdi beskriver henholdsvis længden af den cirkumferentielle udstrækning og den maksimale længde af BE-segmentet [9].

Hvor IM betragtes mere benignt og behandles med protonpumpehæmmere (PPI), er dysplasi mere alvorligt pga. det maligne transformationspotentiale. Der hersker endvidere nogen usikkerhed om prævalensen af LGD og HGD, da der er en kontinuerlig vekslen mellem IM, LGD og HGD over tid. LGD og HGD har dog været angivet at forekomme hos hhv. 8,6% og 0,9% af de patienter, som kontrolleres for BE [4, 10]. I henhold til de nationale retningslinjer fra Dansk Esophagus-, Cardia- og Ventrikelcancergruppe behandles LGD med protonpumpehæmmere [11], men enkelte steder har behandlingen også været RFA i udvalgte tilfælde. Ved HGD er man efterhånden gået væk fra den invasive kirurgiske behandling med øsofagektomi, medmindre det drejer sig om multifokal HGD. Det anbefales nu iht. retningslinjerne, at der foretages endoskopisk mucosaresektion efterfulgt af ablation (RFA er bedst), men også her er man enkelte steder gået over til RFA som den primære behandling i udvalgte tilfælde.

HALO-SYSTEMET

RFA foretages med HALO-systemet (Covidien), enten som cirkulær ablation med et ballon ablationskateter eller som fokal ablation med en af de tre tilgængelige vinklede elektrodeplader. Selve ablationen med ballonkateteret forudgås af en opmåling af øsofagus med et målekateter, hvor man trinvist måler diameteren fra 1 cm over det mest orale BE-element og ned til de gastriske folder. Ablationen med pladeelektroden foretages med elektroder, som er monteret på en vinklet plade. Ablationselektroderne afgiver deres effekt via en generator, som afgiver en standardiseret mængde energi (10-15 J/cm2, 40 W/cm2) på under et sekund. Herefter skrabes det behandlede epitel af med en skraber, som påsættes endoskopet, eller med ablationspladen, hvis de pladebaserede typer er anvendt, og proceduren gentages. Behandlingen kan foregå ambulant i benzodiazepamrus eller i propofolsedering og medfører kun undtagelsesvist indlæggelse.

ERADIKATION AF INTESTINAL METAPLASI
OG DYSPLASI

RFA er en forholdsvis ny behandlingsmodalitet, hvilket afspejles i de eksisterende studier. Der er på nuværende tidspunkt publiceret ca. 30 studier, som omhandler RFA med HALO-systemet; flere af studierne omhandler forskellige followupperioder på samme population. Der er kun foretaget et prospektivt, randomiseret studie [12], hvor man sammenlignede RFA med placebobehandling. I alt findes der seks studier [12-17] med > 100 patienter (Tabel 1), mens resten primært er mindre studier med egne erfaringer.

I det prospektive, randomiserede multicenterstudie [12], hvor begge grupper af patienter med BE fik esomeprazol (40 mg × 2 dagligt), fandt man i intention-to-treat-analysen en komplet eradikation af LGD og HGD på hhv. 91% og 81% imod hhv. 23% og 19% i kontrolgruppen (p < 0,001). Ydermere fandt man en komplet eradikation af IM på 77% mod 2% (p < 0,001) i hhv. ablations- og kontrolgruppen. I de andre studier ligger raten af den komplette eradikation af IM på 46-97% [18, 19], mens eradikationsraten for dysplasi er 71-100% [16, 19]. Resultaterne understreger dog også, at det er en heterogen gruppe studier med forskellige grader af BE (HGD, LGD og nondysplasi) og øsofaguscancer (Tis eller T1a), samt forskellige indstillinger af ablationsstyrke. Ud over dette er eradikationsraten i nogle studier anført efter et forudbestemt antal ablationer, og i andre er den anført efter et tidsinterval med varierende antal ablationer. Der er også angivet eradikation efter forskellige behandlinger (± EMR) og ud fra forskellige metoder (biopsi(r), narrow band imaging, konventionel endoskopi) til at vurdere behandlingseffekten.

KOMPLIKATIONER

I ca. en tredjedel af alle studier er der ikke beskrevet komplikationer, og i de resterende studier er der primært beskrevet milde og forbigående symptomer. De komplikationer, som er beskrevet, er hals- og brystsmerter, dysfagi, odynofagi, kvalme og feber. Der er også beskrevet mindre blødninger, hvoraf de fleste er selvlimiterende, men i tre studier har man rapporteret om indlæggelseskrævende blødning [13, 15, 20]. Komplikationer efter den umiddelbare behandlingsperiode er kun beskrevet i form af korte strikturer, som gav sig ukompliceret efter få dilatationer. Symptomgivende strikturer er beskrevet i otte studier, hvoraf incidencen var 0,5-8,7% [14, 21]. Der er ikke i nogen studier beskrevet perforationer eller dødsfald i forbindelse med RFA.

BURIED GLANDS

Den største bekymring har dog været risikoen for buried glands (BG), som har været fundet ved alle de andre behandlingsmodaliteter for BE, fraset EMR. BG forekommer, når IM erstattes af pladeepitel efter behandling, mens enkelte øer af metaplastiske bægerceller forbliver »begravet« under det makroskopisk normale epitel. I et nyligt publiceret systematisk review har man dog fundet, at risikoen for BG kun var 0,9% (9/1.004 patienter) i de 18 studier med RFA, hvor incidensen af BG er blevet vurderet [22]. Dette skal sammenlignes med de 14,2% (135/953 patienter), der fik konstateret BE ved fotodynamisk ablation. Ydermere blev der ikke konstateret tilfælde af neoplasi i BG efter RFA.

RECIDIV AF BARRETTS OESOPHAGUS

Et andet vigtigt spørgsmål har været recidivfrekvensen, dvs. genetableringen af metaplastisk IM efter komplet eradikation med RFA. Der er først for nylig blevet publiceret langtidsstudier, da RFA er en nyere modalitet, og som nævnt er RFA-studierne behæftet med stor variation. Observationstiden efter komplet eradikation stækker sig fra seks måneder til fem år, og recidiv af IM er indtil videre fundet hos 0-32% af patienterne [23, 24]. I [24] havde man dog kun en observationsperiode på 30 måneder, hvorfor incidensen af recidiv kan være højere. Studiets resultater understreger også behovet for langtidsfollowup, da 8% af patienterne med komplet eradikation af IM fik konstateret dysplasi inden for 12 måneder.

UDFORDRINGER

Selvom det samlede billede af RFA tegner lovende, er der dog forsat områder, som kan være en udfordring. På de afdelinger, hvor man har haft erfaring med HALO–systemet, er det velkendt, at hiatushernier kan besværliggøre ablationen, da mucosakontakten til ablationspladen eller ballonen er varierende. Dette understøttes af Korst et al [25], som fandt, at størrelsen af hiatusherniet var afgørende for både antallet af nødvendige RFA og risikoen for behandlingssvigt. Lignende spekulationer har været fremsat vedrørende RFA hos patienter, som har fået foretaget en fundoplikation. Overvejelserne har været, om kontakten i de foldede områder omkring fundoplikationen ville være sufficient, og hvorvidt ablationsballonen kunne beskadige fundoplikationen. I et enkelt mindre studie har man dog efter tre måneder fundet komplet eradikation hos 87% efter en ablation og uændret reflukssymptomkontrol [26]. Omvendt har det også været diskuteret, om en fundoplikation kunne medføre en mere sikker og effektiv ablation, da det i et enkelt studie blev påvist, at antallet af refluksepisoder var signifikant relateret til behandlingssvigt [27]. Dette er dog ikke genfundet i et større registerstudie fra 2013 med 5.537 patienter, heraf 301, der havde fået foretaget fundoplikation, hvor RFA var lige effektiv og sikker i begge grupper [28]. Større studier på området er dog nødvendige, før der kan drages endelige konklusioner.

PERSPEKTIVER

BE med LGD og HGD er forsat et område med stor betydning pga. risikoen for malign transformation og den ringe prognose, der er for patienter med øsofaguscancer. Hvor behandlingen tidligere har været invasive og kirurgiske tilbud, er noninvasive tilbud efterhånden ved at vinde indpas. RFA-behandling med HALO-systemet er forsat et nyt tilbud i Danmark, og trods de lovende resultater skal det bemærkes, at evidensen på området er begrænset (jf. ovenstående), og at der ikke findes blindede randomiserede studier, hvor man har sammenlignet RFA med andre ablationsmetoder. Selvom man på enkelte centre har erfaring med RFA, er der brug for et multicenterstudie for yderligere at belyse, hvilke patienter vi i Danmark fremover kan anbefale RFA, og hvilke patienter der skal tilbydes anden og/eller mere invasiv terapi. Selvom RFA virker overbevisende, sikker og giver færre komplikationer, er det stadig uafklaret, hvilke patienter med ND, LGD og i særdeleshed HGD der skal tilbydes denne behandling i fremtiden.

KONKLUSION

RFA er en sikker metode med få og forbigående komplikationer til behandling af BE. Raten af komplet eradikation af IM og dysplasi er hhv. 46-97% og 71-100%, men recidiv af IM og dysplasi efter RFA er også påvist. Evidensen på området er dog forsat begrænset, og endegyldig international konsensus om indikationen foreligger ikke pga. de mange mindre, heterogene studier, hvorfor multicenterstudier synes oplagt nationalt og internationalt.

Korrespondance: Michael Patrick Achiam, Kirurgisk Gastroenterologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: achiam@dadlnet.dk

Antaget: 4. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 6. januar 2014

Interessekonflikter: ingen.