Radiofrekvensablation til behandling af levertumorer

Kolorektal cancer (KRC) diagnosticeres årligt hos > 4.000 danskere, og hos op til halvdelen udvikles der metastaser i leveren (LM) [1]. På diagnosetidspunktet for KRC vil 15-20% af patienterne have LM (synkrone), og yderligere 15-20% vil få LM efter resektion af den primære KRC (metakrone) [1]. Hepatocellulært karcinom (HCC) er en primær levercancer, der som oftest forekommer sekundært til levercirrose (70-90%) og på verdensplan er den næsthyppigste årsag til cancerrelateret død [2]. Incidensen af HCC i Danmark er lavere end globalt, hvilket formentlig skyldes lavere forekomst af viral hepatitis [3].

Standardbehandling af HCC > 3 cm og KRCLM er leverresektion, men kun 10-25% af patienterne er kandidater til dette pga. udbredt metastatisk sygdom, vanskelig anatomisk placering eller komorbiditet [4].

Radiofrekvensablation (RFA) anvendes bl.a. til behandling af små levertumorer (< 3 cm), hos patienter, der er inoperable pga. komorbiditet, i kombination med leverresektion og i sjældne tilfælde som bridging til levertransplantation (HCC) [1, 5-8]. Proceduren kan udføres perkutant (ultralydvejledt), laparoskopisk eller som åben kirurgisk procedure. Valg af indgreb fremgår af de nationale retningslinjer, som er udarbejdet af Dansk Lever-galdevejscancer Gruppe [1, 6].

RFA-behandling er i dag en central del af behandlingen af de hyppigst forekommende levertumorer, hvorfor det er relevant, at danske læger har et kendskab hertil. Formålet med denne artikel er at belyse forskellige anvendelser af RFA.

RADIOFREKVENSABLATION GENERELT

RFA udføres ved at føre en eller flere nåleelektroder ind i tumorvæv, hvor radiobølger (400-480 kHz) varmer tumorvævet op og inducerer koagulationsnekrose. Vekselstrøm passerer fra elektrode til en neutral plade på patienten (monopolær) eller mellem to nåleelektroder (bipolær), og varigheden afgør størrelsen af ablationsnekrosen. Ofte induceres der temperaturer på 50-100 °C; ved 46-60 °C ses gradvist indsættende irreversible vævsskader, mens 61-100 °C medfører hurtig koagulation af proteiner og destruktion af organeller og enzymer [5, 9].

Komplet ablation defineres som ablation af hele tumoren med en ablativ margen på minimum 0,5-1 cm til det omkringliggende levervæv [4, 7-9]. Herved forsøger man at sikre nekrose af mikroskopisk neoplasi i det tilstødende levervæv samt korrigere for evt. ablationsusikkerheder [7, 8, 10, 11]. Herefter ablateres stikkanalen for at reducere risikoen for seeding af tumorceller [5]. Komplet ablation monitoreres ved kontrast-CT eller MR-skanning, der typisk foretages 4-6 uger efter RFA og kontrolleres ofte (efter 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 og 60 måneder) [1, 6, 11, 12]. Inkomplet ablation ses som uregelmæssigt kontrastopladende tumorvæv i ablationsområdet [6, 11].

En udfordring ved RFA er heat sink-effekten (HSE), der forekommer, hvis varmeenergien forlader ablationsområdet pga. blodgennemstrømning i nærliggende blodkar (< 5 mm afstand til kar med diameter > 3 mm) [11]. Omfanget af HSE er ikke klarlagt, men det antages, at kort afstand mellem ablationsområdet og større vaskulære strukturer medfører øget risiko for inkomplet ablation [11, 13]. I nogle studier anfægtes det, at HSE har effekt på recidiv [14].

Perkutan radiofrekvensablation

Perkutan RFA er den hyppigst anvendte, mest undersøgte og mindst invasive RFA-teknik [7, 8, 11]. Den udføres ofte i generel anæstesi, og den efterfølgende rekonvalescens er væsentlig kortere end efter åben RFA [10]. Operatøren navigerer elektroden under vejledning af: (hyppigst) UL og (sjældent) CT eller MR [9].

I flere randomiserede kliniske studier har man sammenlignet RFA med resektion ved HCC < 3 cm. I et systematisk review af fem studier med 742 patienter med tidligt eller meget tidligt stadium HCC påviste man sammenlignelig et- og treårsoverlevelse ved hhv. RFA og resektion [15]. RFA gav færre komplikationer og kortere hospitalisering, men også øget risiko for lokalrecidiv [15].

I et systematisk review undersøgte man de prognostiske faktorer for UL-vejledt perkutan RFA af små (< 3 cm) KRCLM [4]. Et og tre år efter RFA var overlevelsen hhv. 95% og 58% (median: 23 måneder). I studiet konkluderede man, at perkutan RFA i kombination med kemoterapi ved LM < 3 cm måske kan matche overlevelsen efter kirurgisk resektion (43-67% efter tre år) [4]. I et igangværende randomiseret klinisk studie undersøges effekten af RFA over for resektion hos patienter med mindst én KRCLM < 3 cm [16].

Direkte sammenligning af åben og perkutan RFA er vanskelig, bl.a. pga. forskel i selektionen af patienter. En del af de patienter, der indstilles til perkutan RFA, vil have komorbiditet og leverpåvirkning, der ikke tillader større eksplorativ laparotomi, hvorfor der iht. operabilitetsvurdering vælges det mindst invasive.

Åben og laparoskopisk radiofrekvensablation

Åben RFA vil inkludere både en del patienter, som får foretaget større kirurgi i kombination med RFA, og en del, der får lavet åben RFA pga. vanskelig perkutan adgang f.eks. ved overfladisk placering af tumoren [10, 12, 17-19] eller for at beskytte tætliggende organer, f.eks. tyktarmen, galdeblæren og mavesækken [1, 6, 20]. Åben og laparoskopisk RFA giver bedre visualisering af leveren end perkutan RFA, mulighed for mobilisering af tilstødende væv og muliggør perioperativ Pringles manøvre (afklemning af l. hepatoduodenale), der bremser det arterielle og portale flow gennem leveren og reducerer HSE [5]. I et studie skrev forfatterne, at den intrahepatiske blodgennemstrømning kunne reduceres med op til 40% ved laparoskopi (12 mm Hg pneumoperitoneum) [21].

Derudover muliggøres fordelagtig intraoperativ UL-skanning [7, 8] – f.eks. er der beskrevet detektion af op til 30% flere tumorer end ved præoperativ UL [11].

TUMORKONTROL

Det er svært at opstille kriterier for systematisk sammenligning af forskellige RFA-teknikker, da faktorer som histopatologi, placering, størrelse og antal af tumorer, komorbiditet, operatørekspertise, vaskulær okklusion/Pringles manøvre, followup m.m. varierer meget i forskellige studier [1, 6-8, 10-12, 17-19, 22-28].

I en metaanalyse af 95 serier med 5.224 RFA-behandlede levertumorer i perioden 1990-2004 undersøgte man lokalrecidiv efter RFA [11]. Perkutan RFA blev anvendt hyppigst (68%), dernæst åben RFA (20%) og laparoskopisk RFA (12%). Den samlede lokalrecidivrate efter 6-12 måneder var for HCC 14,9% og for LM 14,7%. Der var signifikant lavere lokalrecidiv ved åben og laparoskopisk teknik end ved perkutan teknik (p < 0,001) [11] (Tabel 1). I studiet angav man desuden, at lokalrecidiv efter RFA varierede fra 2% til 60% [11]. I en multivariat analyse var der signifikant lavere recidivrate ved åben og laparoskopisk teknik end ved perkutan teknik samt ved tumorstørrelse < 3 cm end ved tumorstørrelse > 3 cm [11]. Studiets konklusion var, at åben eller laparoskopisk teknik kan prioriteres pga. bedre recidivkontrol på trods af øget risiko (især ved åben teknik) for komplikationer og længere hospitalisering. I andre studier har man også påvist lavere lokalrecidiv ved åben og laparoskopisk teknik end ved perkutan teknik (13-15,8% vs. 21,2-58,8%) [12, 18]. I en multivariatanalyse af faktorer, der korrelerer til inkomplet ablation, fandt man i det ene studie perkutan teknik (p = 0,0001) og tumorstørrelse > 3 cm (p = 0,004) [12].

I et retrospektivt studie af 102 patienter , der havde KRCLM og var blevet behandlet med åben (n = 31) og perkutan RFA (n = 71), fandt man signifikant lavere lokalrecidivrate ved åben RFA (3,2% vs. 33,8%, p = 0,001), men ingen forskel vedr. komplet ablation, ekstrahepatisk recidiv og overlevelse [24].

Et studie [17] viste ens resultater for komplet ablation for perkutan og åben RFA ved HCC < 3 cm. Åben RFA var forbundet med længere postoperativ indlæggelse (p = 0,001) og flere komplikationer (p = 0,001). Ved HCC 3-5 cm fandt man i studiet bedre et- og treårsoverlevelse ved åben RFA (92% og 68% vs. 81% og 42%, p = 0,03) [17].

Flere studier viser, at åben og laparoskopisk RFA kan anvendes i kombination med resektion ved udbredt sygdom [10-12, 17-19].

KOMPLIKATIONER

RFA er en procedure med lav risiko for alvorlige komplikationer [20, 25]. I nogle studier inddeler man komplikationerne i svære og lette, hvor svære defineres ud fra behovet for intervention og er forbundet med øget morbiditet, mortalitet, forlænget rekonvalescens og hyppigere behov for blodtransfusion [20]. Svære komplikationer efter RFA blev rapporteret i 2-5,7% af tilfældene, og procedurerelateret mortalitet i < 1% [20]. I et retrospektivt studie analyserede man komplikationer efter RFA af 16.346 tumorer hos 13.283 patienter [25]. Hos 579 af disse patienter (3,5%) udvikledes der komplikationer, hvoraf de hyppigste var lever-galdevejs-skader (1,7%), blødninger (0,5%) og ekstrahepatiske skader (0,7%). De meget varierende komplikationsrater relateres i flere studier til forskelle i patientmateriale, operatørekspertise og vanskelig placering af elektrode.

I et retrospektivt studie af 233 patienter, som var blevet behandlet med RFA (75% HCC og 25% LM), ved forskellige teknikker (perkutan 58%, laparoskopisk 9% og åben 32%) [10], fandt man ingen signifikant forskel i recidivrate, komplet ablation eller et-, to-, tre- og femårsoverlevelse. I dette studie blev der ikke udført Pringles manøvre ved åben teknik, hvilket kan have påvirket resultatet. Der var signifikant længere postoperativ indlæggelse efter åben RFA end efter perkutan RFA (median seks vs. to dage, p < 0,001) og en øget forekomst af procedurerelaterede komplikationer. Åben RFA blev udført i kombination med konkomitant operation (kolecystektomi eller hepatektomi). Komplikationsprofilen ved åben teknik kunne derfor ikke udelukkende relateres til RFA, men måtte konkluderes at være følger af kombinationen af RFA og konkomitant operation. Endvidere havde en større andel af patienterne i gruppen med åben RFA end i gruppen, hvor der var foretaget perkutan RFA, multiple intrahepatiske tumorer (25% vs. 7%).

Et andet studie viste [26], at åben RFA var forbundet med signifikant flere svære komplikationer (29% vs. 13%, p = 0,03) end perkutan og laparoskopisk RFA, og dertil medførte øget peroperativ mortalitet [26].

I et nyere studie af 655 RFA af primære levertumorer undersøgte man postoperative udfald ved åben og laparoskopisk RFA og påviste signifikant lavere mortalitet og færre komplikationer ved laparoskopisk RFA (Tabel 2) [27]. I andre studier fandt man ligeledes kortere hospitalisering (4-6 vs. 8-14 dage, p < 0,05) ved laparoskopisk RFA, og ingen signifikant forskel på lokalrecidiv ift. åben RFA [19, 28].

PERSPEKTIVERING

Ud over RFA findes der andre ablationsmodaliteter, herunder mikrobølgeablation (MWA), irreversible electroporation (IRE) og stereotaktisk strålebehandling (Tabel 3) [29, 30]. MWA anvendes i stigende grad som ligeværdigt alternativ til RFA på de samme indikationer i den kliniske hverdag, bl.a. pga. kortere proceduretid og muligvis mindre HSE. Dokumentationen for MWA er dog endnu ikke så betydelig som for RFA. IRE og stereotaktisk strålebehandling anvendes kun hos stærkt selekterede patienter, hvor RFA og MWA ikke er mulig.

KONKLUSION

Det er vanskeligt at opstille kriterier, så man direkte kan sammenligne perkutan, laparoskopisk og åben RFA. RFA er en sikker og effektiv procedure ved levertumorer < 3 cm. I de nyligt reviderede danske guidelines konkluderes det, at førstevalgsbehandling af HCC < 3 cm er perkutan RFA eller MWA. Heraf er RFA bedst undersøgt, hvor et- og treårsoverlevelsen er sammenlignelig med overlevelsen ved resektion, samtidig med at den postoperative hospitalisering og komplikationsprofil er bedre. Ved KRCLM < 3 cm kan RFA anvendes, men forholdene er uklare og afhængige af en samlet vurdering af patienten. Ved tumorer > 3 cm falder effektiviteten af RFA i takt med stigende tumordiameter. Heterogeniteten i den eksisterende litteratur og det sparsomme antal studier gør det svært at formulere klare konklusioner. En anden begrænsning er, at der ikke tages højde for variationer i ablationstid, temperatur og elektrodevalg. Åben og laparoskopisk RFA tyder på at være forbundet med lavere lokal recidivrate end perkutan RFA. Åben RFA er korreleret til flere komplikationer og længere hospitalisering end laparoskopisk og perkutan RFA. Ablationsmodaliteter generelt er en central del af behandlingen af levertumorer, og der er behov for yderligere undersøgelser for at kunne klarlægge optimal metode og anvendelse.

Korrespondance: Tobias Bastian Ross Clemmesen.

E-mail: Tobiasrossc@gmail.com

Antaget: 14. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. september 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteraturliste: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk