Rationel anvendelse af diuretika til behandling af kronisk hjertesvigt med akut forværring

Det anslås, at akut hjertesvigt årligt medfører ca. 8.000 akutte indlæggelser i Danmark. Akut hjertesvigt kan inddeles i flere undergrupper, hvoraf den hyppigste er kronisk hjertesvigt med akut forværring hos patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion (LVEF ≤ 40%) [1]. Disse patienter benævnes som havende hjertesvigt med reduceret venstre ventrikel-funktion (HFrEF). Patienterne med HFrEF er ofte akut påvirkede med symptomer og objektive tegn på overhydrering [2]. Selv om loopdiuretika længe har været hjørnestenen i behandlingen af disse patienter, er der fortsat sparsom evidens, som kan guide anvendelsen. Patienter, der fortsat er inkompenserede ved udskrivelse har en øget mortalitet og risiko for genindlæggelse som tegn på manglende behandlingseffekt [3].

Formålet med denne artikel er at opsummere den nyeste viden om rationel og effektiv anvendelse af diuretika til afvanding af patienter, som har HFrEF og er klinisk inkompenserede, men har bevaret organperfusion.

PATOFYSIOLOGI

Patienter, som har HFrEF med akut hjertesvigt, vil ofte have nedsat kardial minutvolumen (CO) men dette er ikke obligat. Derimod vil overhydreringen være forbundet med forhøjet centralt venøst tryk (CVP) og/eller tryk i lungekapillærer (PCW). Det forhøjede CVP fører til nedsat perfusionstryk i nyrerne og dermed reduktion i den renale perfusion, som yderligere reduceres ved lavt middelblodtryk. Nedsat renal perfusion vil medføre en kompensatorisk aktivering af det neurohormonale system, der omfatter det sympatiske nervesystem og renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Disse systemer vil via flere mekanismer øge vand- og saltretentionen og den perifere modstand i et forsøg på at opretholde CO. Konsekvensen vil være symptomer og objektive tegn på overhydrering [4].

LOOPDIURETIKUM OG VALG AF INITIAL DOSIS

Intravenøst (i.v.) givet loopdiuretika er førstevalg til den overhydrerede patient med HFrEF, da der ved peroralt indtag kan være en stor variation i biotilgængeligheden af de forskellige loopdiuretika (særligt furosemid), og absorptionen i tarmen kan være nedsat pga. tarmødem.

Dosis og adminstrationsform af furosemid er undersøgt i et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret kontrolleret studie (RCT) (DOSE-studiet), som inkluderede 308 patienter med kronisk hjertesvigt (gennemsnitlig LVEF = 35%) i fast diuretikabehandling med akut forværring. I studiet sammenlignede man højdosis- og lavdosisdiuretika samt bolusbehandling med kontinuert infusionsbehandling i et 2 × 2-design. Højdosisgruppen fik i.v. givet furosemid i doser på 2,5 gange deres totale faste perorale døgndosis med 12 timers mellemrum i tre døgn. Lavdosisgruppen fik kun svarende til deres totale perorale døgndosis. Studiets primære endepunkt var symptomforbedring, og studiets resultat var neutralt, om end der var en tendens (p = 0,06) mod bedre subjektiv effekt i højdosisgruppen, som også opnåede et større væske- og vægttab [5].

På baggrund af dette studie anbefaler European Society of Cardiology (ESC), at den initiale dosis i.v. givet loopdiuretikum til patienter i fast peroral behandling bør være 1-2 gange den totale perorale døgndosis som furosemidækvivalent (Tabel 1). Hos patienter, som ikke er i fast peroral loopdiuretikabehandling anbefales 20-40 mg i.v. givet furosemid ækvivalent som initial dosis [6]. Dog skal højere dosis overvejes hos patienter med præeksisterende nedsat nyrefunktion. Da effekten af loopdiuretika er negligeabel efter 6-8 timer, bør dosis gentages 2-4 gange dagligt indtil euvolæmi er opnået (Figur 1).

DIURETISK RESPONS

Evaluering af diuretisk respons

Dårlig behandlingsrespons på diuretika er et hyppigt forekommende klinisk problem hos kroniske hjertesvigtspatienter med overhydrering. Årsagen er multifaktoriel, og tidlig identifikation af patienter med suboptimal respons er vigtig (Tabel 2). Traditionelt vurderes behandlingsrespons på baggrund af daglige vægtmålinger og registrering af væskebalancen. I flere studier har man imidlertid påvist en dårlig sammenhæng mellem vægt og væsketab [7]. Derimod er der påvist en stærk korrelation mellem natriumudskillelse og urinvolumen [8].

Flere studier har vist, at en lav urinnatriumkoncentration ([U_Na]) < 50-60 mmol/l i spoturin, målt allerede to timer efter loopdiuretikaadministration, er associeret med lavere urinvolumen, mindre vægttab, forværring i nyrefunktionen, stigning i N-terminal-pro-brain natriuretisk peptidniveauet samt længere indlæggelsesvarighed end en [U_Na] ≥ 50-60 mmol/l [8-12]. Lav natriurese ses hyppigere hos kvinder end hos mænd samt hos personer med præeksisterende nedsat nyrefunktion og ved behandling med fast peroralt givet loopdiuretika forud for indlæggelsen [8].

I et nyere position paper fra ESC defineres [U_Na] < 50-70 mmol/l, to timer efter loopdiuretikaadministration som en nedsat diuretisk respons [13]. I et nyligt publiceret studie havde 35% af patienterne med HFrEF nedsat respons ud fra måling af [U_Na] [12].

Da urinen typisk bliver mere hypoton de efterfølgende dage ved fortsat behandling med loopdiuretikum, og eftersom studierne hidtil bygger på [U_Na] målt inden for de første 24 timer, er det afgørende, at vurderingen af det diuretiske respons på baggrund af [U_Na] gøres inden for det første døgn, efter administrationen af i.v.-givet loopdiuretikum er påbegyndt [8].

Da det kan være logistisk krævende og tidskrævende at bestemme [U_Na], kan måling af diuresen være et godt alternativ som markør for responset, eftersom der er en god korrelation mellem natriurese og diurese. En diurese > 200 ml i de første to timer, ≥ 100-150 ml/time i de første seks timer eller 3 l i det første døgn efter at loopdiuretika er administreret i.v. er ligeledes alle tegn på et godt diuretisk respons (Figur 1). Dog bygger algoritmen, der henvises til i figuren udelukkende på observationelle studier samt konsensus blandt eksperter.

Udskillelse af natrium som prognostisk markør

I flere studier har man kunnet påvise, at nedsat natriurese inden for de første 24-48 timer efter i.v.-givet loopdiuretikabehandling er associeret med øget mortalitet, øget risiko for inkompensation ved udskrivelsen og reindlæggelse [8, 10, 14, 15]. Samme association er ikke påvist for vægttab og negativ væskebalance, og observationelle data tyder på, at den prognostiske betydning af nedsat natriurese også ses, på trods af at der er en negativ væskebalance [14]. Dette tydeliggør vigtigheden af natriurese.

DIURETIKARESISTENS

Der findes ikke en universel definition på diuretikaresistens. Generelt er der enighed om, at tilstanden er til stede, hvis der, på trods af en passende døgndosis diuretikum, fortsat er lav natriurese og diurese. Årsagen til diuretikaresistens er mutifaktoriel (Tabel 2) om end ikke fuldstændig klarlagt [16].

Kompensatorisk øgning i den distale tubulære reabsorption, forårsaget af hypertrofi af tubulus cellerne i de distale tubuli, anses som den primære årsag til diuretikaresistens hos patienter, som er i fast diuretisk behandling [17]. Patofysiologisk er diuretikaresistens associeret med højt dagligt saltindtag, hyponatriæmi, hypokaliæmi og hypokloremisk metabolisk alkalose [18]. Endvidere har man i flere studier påvist, at patienter med lav natriurese har øget neurohormonel aktivitet, hvilket muligvis kan være et udtryk for mere fremskredent hjertesvigt eller sværere grad af inkompensation [10].

Der er ingen specifik behandling af diuretikaresistens. Mulige reversible årsager bør først afdækkes og behandles (Tabel 2).

Generelt anbefales det, at loopdiuretikum optitreres ved at fordoble dosis indtil patienten har opnået en optimal diuretisk respons. Dette fortsættes, indtil maksimal døgndosis er nået (Figur 1) [13]. Skift til kontinuerlig infusion mod fast dosering fire gange dagligt med loopdiuretikum synes ikke at have signifikant effekt [5].

Ved refraktær væskeretention til trods for maksimal døgndosis loopdiuretika, kan kombinationen med et andet diuretikum øge natriuresen. Et thiazid anbefales som førstevalg [13]. Dette er dog behæftet med øget risiko for svære elektrolyt- og syre-base-forstyrrelser.

Resultaterne af en række observationelle studier tyder på, at azetalozamid kan øge natriuresen, når det tillægges loopdiuretikum, da det hæmmer natriumreabsorptionen i de proksimale tubuli, hvor størstedelen af natriumreabsorptionen foregår [10]. Acetalozamid anvendes i dag ikke rutinemæssigt til afvanding af patienter med hjertesvigt, og derfor undersøges effekten af denne strategi i ADVOR-studiet (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03505788) i et randomiseret design. Studiet er planlagt til at inkludere mere end 500 patienter med akut hjertesvigt. Resultatet forventes i 2022.

Loopdiuretika kombineres ofte med en mineralkortikosteroidreceptorantagonist, hvilket undertiden øger natriuresen i den akutte fase, formentlig medieret ved at hæmme sekundær hyperaldosteronisme [19]. I et RCT med patienter med akut hjertesvigt var der ingen signifikant effekt på de kliniske endepunkter, når man sammenlignede lavdosisspironolakton (25 mg) og placebo med 100 mg spironolacton efter 96 timer. Da spironolacton er et prodrug, og da fuld effekt først indtræder efter 48-72 timer, kan dette muligvis forklare den manglende effekt [20].

I tilfælde af fortsat behandingsrefraktær væskeretention er ultrafiltration sidste udvej. Ultrafiltration fjerner effektivt overskydende væske, men giver ingen mortalitetsgevinst eller reduceret genindlæggelse, men derimod ses en øget forekomst af komplikationer ved tidlig applikation før oliguri/anuri er indtrådt [21].

VURDERING AF EUVOLÆMI OG FORVÆRRING I NYREFUNKTION

Euvolæmi kan være vanskelig at definere. Afgørelsen bygger på en samlet klinisk vurdering på baggrund af symptomer samt kliniske og billeddiagnostiske fund (Tabel 3), da de enkelte fund har en lav sensitivitet og specificitet [22].

Stigning i kreatininniveauet ses relativt hyppigt i forbindelse med aggressiv diuretiksk terapi. Paradoksalt ses en bedre prognose hos de patienter, der udskrives velkompenserede, men som har udviklet forværring i nyrefunktionen (et fald i den estimerede glomerulære filtrationsrate 20% eller stigning i kreatininniveauet på 26,5 µmol/l). Prognosen er dog værst, hvis der ved udskrivelsen er både forværring i nyrefunktionen og tegn på inkompensation [23-25]. Den påvirkede nyrefunktion er oftest forbigående, og et nyere studie har vist, at stigningen i kreatininniveauet i forbindelse med aggressiv afvanding ikke er associeret med nyreskade [26]. Således skal en forværring i nyrefunktionen under afvanding ses i relation til den kliniske tilstand, hvor målet om fuld kompensation bør vægtes meget højt. Dog bør man fortsat være opmærksom på hastig og markant stigning i kreatininniveauet, især hvis diureserne samtidig aftager, da det kan være et tegn på akut nyresvigt.

DEVICE-GUIDED DIURETIKABEHANDLING

CardioMEMS er en implementerbar trådløs trykmåler til overvågning af trykket i lungekredsløbet, og den er indtil videre kun undersøgt hos patienter med svært hjertesvigt. CardioMEMS er det eneste device, der indtil videre har vist sig at reducere risikoen for indlæggelse eller død pga. akut forværring hos disse hjertesvigtspatienter. Årsagen til dette er, at stigning i pulmonaltrykket og dermed tidlige tegn på dekompensation kan detekteres, før patienten oplever symptomer, hvorved hjertesvigtsmedicinen - herunder den diuretiske behandling - kan justeres for at forebygge akut indlæggelse pga. inkompensation [27, 28]. Det betyder, at man med trykmåleren kan guide optitreringen af den evidensbaserede hjertesvigtsmedicin samt den diuretiske behandling. CardioMEMS anbefales primært brugt til udvalgte patienter [6].

Konklusion

Anvendelse af diuretika er hjørnestenen i behandlingen af patienter med HFrEF med akut forværring. Formålet med behandlingen er, at patienterne opnår fuld kompensation. Tidlig vurdering af det diuretiske respons kan udføres ved at måle enten [U_Na] eller diuresen i de første timer, efter at loopdiuretika er administreret. Som udgangspunkt bør loopdiuretika optitreres til maksimal døgndosis, før der tillægges en anden type diuretikum. Behandlingsalgoritmen i artiklen bygger udelukkende på observationelle studier samt konsensus blandt ekperter. Der er fortsat behov for studier, hvor man validerer denne algoritme eller undersøger andre mere effektive strategier.

Rettelse: Den 3.1.2022 er der foretaget to rettelser i artiklens Tabel 3.

Korrespondance Abdullahi Ahmed Mohamed. E-mail: abmoh06410@gmail.com
Antaget 16. september 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 6. december 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V05210405