Content area

|
|

Recidiv af venøs tromboemboli

Forfatter(e)
Jørn Dalsgaard Nielsen1, Erik Lerkevang Grove2, 3, Torben Bjerregaard Larsen4 & Anette Arbjerg Højen4 1) Videncenter for Antikoagulant Behandling,
Hjerteafdelingen, Bispebjerg og Frederiksberg Hospitaler2) Hjertesygdomme, Aarhus
Universitetshospital3) Institut for Klinisk Medicin,
Aarhus Universitet4) Aalborg Thrombosis Research Unit, Kardiologisk Afdeling, Aalborg
Universitetshospital

Ugeskr Læger 2018;180:V03180177

Venøs tromboemboli (VTE), som er den samlende betegnelse for dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli, er den tredjehyppigste blodpropsygdom, men har hidtil ikke fået megen opmærksomhed i medier eller fagkredse. Mens patienter med myokardieinfarkt eller apopleksi bliver behandlet på specialafdelinger og fulgt op i specialambulatorier, bliver patienter med VTE visiteret til mange forskellige afdelinger, og opfølgning overlades ofte til primærsektoren. Vi ønsker med denne artikel at gøre opmærksom på den høje recidivrisiko ved VTE og anbefaler, at beslutning om behandlingsvarighed tages af læger med særlig indsigt heri.

Vi har ingen prospektive danske studier af forekomst eller dødsfald som følge af VTE. Et norsk kohortestudie viste en årlig incidens af førstegangs-VTE på 1,43 tilfælde pr. 1.000 personer samt en mortalitet efter et år på ca. 22% og op mod 40%, når man inkluderede VTE, som først blev diagnosticeret ved autopsi [1]. Tilsvarende hyppigheder er fundet i amerikanske studier og i et dansk studie, der var baseret på medicinske registre [2, 3]. Det betyder, at der herhjemme må antages at være ca. 8.000 tilfælde af førstegangs-VTE og 2.000-3.000 dødsfald årligt som følge af VTE. Antallet forventes at stige i de kommende år pga. stigende aldersgennemsnit i befolkningen.

De senere år har man fået stadig større indsigt i
baggrunden for udvikling af VTE og årsagerne til den høje recidivrisiko ved ophør med antikoagulans (AK)-behandling. Almindeligvis anbefales 3-6 måneders AK-behandling, men hvis behandlingen seponeres uden vurdering af patientens risiko for recidiv, vil der inden for et år opstå en ny VTE efter behandlingsophør hos ca. 15% og hos ca. 30% efter 5-10 år [2, 4]. Recidiv øger risikoen for senfølger af VTE. Ved recidiv af DVT er risikoen for udvikling af posttrombotisk syndrom (PTS) således seks gange højere end efter førstegangs-DVT [5]. Ved lungeemboli ses tilsvarende en øget risiko for udvikling af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) [6]. Der er derfor behov for en kyndig vurdering af patienterne, inden der tages stilling til ophør med AK-behandling.

Mange hospitaler har en antikoagulationsklinik (AK-klinik), hvor man har ansvaret for at indlede og monitorere patienternes behandling med lavmolekylært heparin og en K-vitaminantagonist (VKA). Klinikkerne har meget forskellig struktur, funktion og lægemæssig backup. De større AK-klinikker har tilknyttet læger og sygeplejersker med særlig erfaring i behandling af VTE. Beslutningen om, hvilke patienter der kan ophøre med behandling efter nogle måneder, og hvilke der bør fortsætte i livslang behandling, bør tages af VTE-kyndige læger.

Der er inden for det seneste par år sket et paradigmeskift, idet flertallet af patienterne med VTE i dag behandles med non-VKA orale antikoagulantia (NOAK) [7]. Det har betydet, at mange patienter nu kun vurderes af den vagthavende læge, som efter billeddiagnostisk verifikation af VTE-diagnosen udstyrer patienten med en recept på NOAK og overlader den videre opfølgning til patientens praktiserende læge.

De praktiserende læger har begrænset både erfaring med og mulighed for at vurdere de talrige risikofaktorer for progression og recidiv af VTE. Denne vurdering er fortsat en specialistopgave, og vi opfordrer derfor til, at patienter, som har VTE og behandles med NOAK, stadig henvises til AK-klinikker – ikke fordi behandling med NOAK kræver hyppig monitorering som ved VKA, men fordi ekspertisen i vurdering af behandlingsbehovet hos patienter med VTE findes der.

AMBULANT KONTROL AF PATIENTER
MED VENØS TROMBOEMBOLI

Første ambulante kontrol

Ved den første ambulante kontrol skal patienten møde mhp. at: 1) uddybe anamnesen med oplysninger om eventuel familiær disposition og mulig kendt årsag til udvikling af VTE, 2) observere patientens almentilstand samt aktuelle symptomer og tegn på VTE, 3) informere patienten om VTE og behandling heraf, 4) kontrollere at patienten får korrekt doseret AK-behandling, 5) undersøge om patienten har bemærket øget blødningstendens eller andre bivirkninger af den nystartede behandling, og 6) identificere behov for yderligere tiltag pga. f.eks. progression af VTE, bivirkninger eller behandlingskrævende komorbiditet

I de tilfælde, hvor behandlingen indledes med lavmolekylært heparin (ved VKA dabigatranetexilat og edoxaban), aftales første ambulante besøg gerne på den femte behandlingsdag, hvor international normaliseret ratio (INR) skal kontrolleres ved VKA-behandling, og hvor lavmolekylært heparin kan seponeres ved indledning af behandling med dabigatranetexilat eller edoxaban. Det foreslås, at patienter, der behandles med apixaban, ses efter en uges behandling, hvor dosis skal reduceres. Tilsvarende bør patienter, der får rivaroxaban, følges op efter tre uger i forbindelse med dosisreduktion.

Ved behandling med NOAK kontrolleres det, at dosis er afpasset patientens nyrefunktion, alder, vægt og eventuel interagerende behandling som vist i Tabel 1.

For patienter, der er i VKA-behandling, aftales videre kontrol af INR efter sædvanlig praksis. For alle patienter aftales der ny ambulant kontrol efter tre måneders behandling.

Ambulant kontrol efter tre måneders behandling

Ved undersøgelsen registreres ændringer i symptomer og tegn på VTE, og der tages stilling til omfanget af udredning af kliniske og parakliniske risikofaktorer for recidiv. Det primære formål med denne kontrol er at afgøre, om patienten skal ophøre eller fortsætte med AK-behandling. Det er en vanskelig vurdering, da der er talrige risikofaktorer, og samspillet mellem faktorerne er kun sparsomt belyst.

Ambulant kontrol efter tre måneder er relevant, fordi de fleste patienter, som kan ophøre med behandling, vil være symptomfri på det tidspunkt. Hvis en patient med lungeemboli fortsat er generet af dyspnø
efter tre måneders behandling, bør der foretages ekkokardiografi og eventuelt lungescintigrafi med henblik på at finde en mulig udvikling af CTEPH [8, 9]. Endvidere bør det sikres, at patienter, der har DVT med PTS, får relevant kompressionsbehandling [10]. Herudover bør et evt. behov for en psykosocial indsats opspores pga. den øgede risiko for angst og depressionssymptomer, som findes hos patienter med VTE [11, 12].

VARIGHEDEN AF ANTIKOAGULANSBEHANDLING

Tre måneders behandling er ofte tilstrækkelig hos patienter med førstegangs-VTE og ingen kendt trombofili eller trombosedisponerende komorbiditet, f.eks. cancer. Flere undersøgelser har vist samme recidivhyppighed et år efter behandlingsophør, uanset om der blev givet tre eller ≥ 6 måneders behandling [13-15]. Et svensk DVT-studie viste dobbelt så mange recidiver af DVT to år efter seks ugers behandling som to år efter seks måneders behandling, og man konkluderede derfor naturligvis, at seks ugers behandling var for lidt [16]. Ved opfølgning af patienterne ti år efter behandlingsophør var der imidlertid ingen signifikant forskel på recidivhyppigheden i de to grupper (31% vs. 27%) [17]. Tilsvarende viste en undersøgelse, hvor man sammenlignede seks og 24 måneders behandling af lungeemboli, en umiddelbar gevinst ved 24 måneders behandling, men ingen signifikant forskel på recidivhyp-
pigheden i de to grupper to år senere [18]. Behandlingsvarigheden synes således ikke at være afgørende for langtidsprognosen. I det svenske studie var der i gruppen, der fik seks ugers behandling, særligt mange recidiver i de første måneder efter behandlingsophør, og det anbefales i dag, at der gives mindst tre måneders behandling [19, 20]. Patienter med temporære risikofaktorer kan have behov for længerevarende behandling, hvis risikofaktorerne fortsat er til stede, mens patienter med væsentlige permanente risikofaktorer bør have livslang behandling.

RISIKOFAKTORER FOR UDVIKLING AF
VENØS TROMBOEMBOLI

Tabel 2 viser en oversigt over 40 risikofaktorer for
udvikling af VTE. Oversigten er inddelt i kliniske, farmakologiske og biokemiske risikofaktorer. Nogle af faktorerne er temporære, andre permanente; nogle er forbundet med høj risiko for VTE, mens andre er lavrisikofaktorer. Med så mange meget forskellige risikofaktorer kan det være en kompliceret opgave at afgøre,
om patienten skal have temporær behandling eller bør fortsætte i livslang tromboseprofylakse. Da recidivhyppigheden er høj, kunne man vælge at give livslang behandling til alle. Det ville dog ikke blot være en dyr beslutning, men også en praksis, der ville påføre mange patienter unødvendig sygeliggørelse og udsætte dem for øget risiko for blødningskomplikationer. Opgaven er således at identificere de patienter, der har højest risiko for recidiv ved behandlingsophør, og der er gjort flere forsøg på at opstille scoringssystemer til vurdering af recidivrisikoen [21-23]. I observationerne, der danner baggrund for scoringssystemerne, har man identificeret og kvantificeret et begrænset antal almindeligt forekommende risikofaktorer, men for alle studierne gælder, at man på forhånd ekskluderede patienter, som man vurderede havde høj recidivrisiko. Anvendelse af scoringssystemerne kræver derfor, at brugerne på samme måde er i stand til at finde og viderebehandle patienter med høj recidivrisiko for derefter at se på den prædiktive værdi af scoringen for de øvrige patienter. Bl.a. af den grund har scoringssystemerne ikke fået større udbredelse, men de har medvirket til afklaring af forskellige risikofaktorers betydning.

RISIKOFAKTORER FOR RECIDIV AF
VENØS TROMBOEMBOLI

Risikofaktorer for udvikling af førstegangs-VTE (Tabel 2) spiller også en rolle for recidivrisikoen (Figur 1), men prævalensen af risikofaktorer hos patienter med førstegangs-VTE og recidiverende VTE er forskellig. F.eks. forekommer faktor VLeiden-mutation hos 20-30% af patienterne med førstegangs-VTE, men de udgør dog en mindre andel af patienter med recidiv af VTE, idet recidiv primært forekommer hos patienter med sværere risikofaktorer. Risikoen for recidiv er højere hos patienter med spontant opstået VTE end hos patienter, hvor der er en udløsende faktor, f.eks. traume, kirurgi, graviditet eller bandageret ben [24, 25]. VTE forekommer næsten lige hyppigt hos mænd og kvinder, men mænd har ca. dobbelt så høj risiko for recidiv som kvinder, bl.a. fordi nogle kvinder kan nedbringe deres recidivrisiko ved at ophøre med hormonbehandling [21-23]. Andre risikofaktorer, som er forbundet med høj risiko for recidiv, er cancer, lupusantikoagulans og mangel på naturligt antikoagulans [20, 26]. Endvidere medvirker resttrombose efter DVT til at øge recidivrisikoen [27].

Et samlet skøn over recidivrisikoen kræver vurdering af fem forhold: 1) veneflow, 2) fysisk aktivitet,
3) kliniske VTE-disponerende faktorer, 4) farmakologiske VTE-disponerende faktorer og 5) biokemiske VTE-disponerende faktorer.

Forhøjet D-dimer tre uger efter behandlingsophør er gennemsnitligt forbundet med en to en halv-fold øget risiko for recidiv [28]. Men recidivrisikoen kan være væsentligt højere, hvis patienten endvidere har f.eks. PTS, cancer, venøs insufficiens eller er immobil. Måling af D-dimer er let at håndtere og anvendes derfor hyppigt. Det er imidlertid vigtigt at erindre (og informere patienten om), at risikoen for VTE-recidiv kan være betragtelig, selvom D-dimer ikke er forhøjet.

VENØS TROMBEMBOLI-KLINIKKER

Etablering af klinikker for vene- og lungeblodpropper vil højne standarden for behandling af VTE. Her vil man ikke alene kunne sørge for, at patienterne får optimal behandling, men også give grundig information om sygdommen og forholdsregler under behandlingen. Patientinformation og patientuddannelse er af afgørende betydning for den oplevede frygt for tilbagefald, som er fremtrædende hos en stor del af patienterne, og som kan føre til angst, depressionssymptomer og langvarige psykiske problemer [12]. Desuden vil man i VTE-klinikker kunne foretage omhyggelig vurdering af patienternes risiko for recidiv og senfølger efter VTE. Vurderingen er vigtig, fordi nogle patienter i dag behandles unødvendigt længe, mens andre patienter med høj recidivrisiko får seponeret deres behandling. Vi har gode muligheder for at forebygge VTE, og med kyndig vurdering af patienterne har vi i dag bedre muligheder end tidligere for at skelne mellem patienter med lav og høj recidivrisiko.

Korrespondance: Jørn Dalsgaard Nielsen. E-mail: jdn@dadlnet.dk

Antaget: 28. august 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. oktober 2018

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Reference: 
Ugeskr Læger 2018;180:V03180177
Blad nummer: 
Sidetal: 

Jørn Dalsgaard Nielsen, Erik Lerkevang Grove,
Torben Bjerregaard Larsen & Anette Arbjerg Højen:

Recurrence of venous thromboembolism

Ugeskr Læger 2018;180:V03180177

Recurrence of venous thromboembolism (VTE) is seen in approximately one third of the patients after discontinuation of therapy with anticoagulants. The duration of treatment seems to be of minor importance, as several studies have shown the same recurrence rate over years after treatment for three months and up to 24 months. In patients with reversible risk factors, three months of treatment seems to be sufficient. Treatment duration should be determined by physicians with special expertise in risk factors for VTE recurrence and bleeding complications.

LITTERATUR

  1. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb
    Haemost 2007;5:692-9.

  2. Heit JA, Spencer FA, White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41:3-14.

  3. Søgaard KK, Schmidt M, Pedersen L et al. 30-year mortality after venous thromboembolism: a population-based cohort study. Circulation 2014;130:829-36.

  4. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. Haematologica 2007;92:199-205.

  5. Stain M, Schönauer V, Minar E et al. The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost 2005;3:2671-6.

  6. Pedersen CM, Mellemkjær S, Nielsen-Kudsk JE et al. Diagnose og behandling af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension i Danmark. Ugeskr Læger 2016;178:V05160340.

  7. Sindet-Pedersen C, Pallisgaard JL, Staerk L et al. Temporal trends in
    initiation of VKA, rivaroxaban, apixaban and dabigatran for the treatment of venous thromboembolism – a Danish nationwide cohort study. Sci Rep 2017;7:3347.

  8. Machuca T, de Perrot M. When to refer a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension for pulmonary endarterectomy. Can J Cardiol 2015;31:509-14.

  9. Ende-Verhaar YM, Cannegieter SC, Vonk Noordegraaf A et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J 2017;49:1601792.

  10. Amin E, Joore MA, ten Cate-Hoek AJ. Compression to prevent PTS: a controversy? Phlebology 2016;31:41-7.

  11. Michal M, Prochaska JH, Keller K et al. Symptoms of depression and anxiety predict mortality in patients undergoing oral anticoagulation: results from the thrombEVAL study program. Int J Cardiol 2015;187:614-9.

  12. Højen AA, Gorst-Rasmussen A, Lip GYH et al. Use of psychotropic drugs following venous thromboembolism in youth. Thromb Res 2015;135:643-7.

  13. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:165-9.

  14. Pinede L, Ninet J, Duhaut P et al. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation 2001;103:2453-60.

  15. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ et al. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007;334:674.

  16. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332:1661-5.

  17. Schulman S, Lindmarker P, Holmström M et al. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months. J Thromb Haemost 2006;4:734-42.

  18. Couturaud F, Sanchez O, Pernod G et al. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism: The PADIS-PE Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314:31-40.

  19. Kearon C, Akl EA, Ornelas J et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016;149:315-52.

  20. Streiff MB, Agnelli G, Connors JM et al. Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41:32-67.

  21. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010;121:1630-6.

  22. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012;10:1019-25.

  23. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue
    anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179:417-26.

  24. Prandoni P, Barbar S, Milan M et al. Optimal duration of anticoagulation. Thromb Haemost 2015;113:1210-5.

  25. White RH, Murin S, Wun T et al. Recurrent venous thromboembolism after surgery-provoked versus unprovoked thromboembolism.
    J Thromb Haemost 2010;8:987-97.

  26. Lijfering WM, Brouwer J-LP, Veeger NJGM et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood 2009;113:5314-22.

  27. Donadini MP, Ageno W, Antonucci E et al. Prognostic significance of residual venous obstruction in patients with treated unprovoked deep vein thrombosis: a patient-level meta-analysis. Thromb Haemost 2014;111:172-9.

  28. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M et al. Patient-level meta-analysis: effect of measurement timing, threshold, and patient age on ability of D-dimer testing to assess recurrence risk after unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010;153:523-31.

Right side

af Simon Graff | 27/09
4 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar