Skip to main content
Akademisk afhandling

Regulering af G-receptor-kinase 2-protein-niveauet

Juliane Theilade: En kopi af afhandlingen kan udbedes ved at skrive til forfatteren. Forf.s adresse: Juliane Theilade, Tagensvej 114B 3. th., DK-2200 København N. E-mail: juliane@molheart.dk Forsvaret fandt sted den 15. maj 2003. Vejledere: Søren Sheikh og Stig Haunsø. Bedømmere: Steen Gammeltoft, cand.scient. Klavs B. Hendil og professor, dr. pharm. Hans Bräuner-Osborne.

1. nov. 2005
2 min.

Ph.D.-afhandlingen sammenfatter data opnået under min ansættelse ved Laboratorium for Molekylær Kardiologi, Medicinsk Afdeling B, Rigshospitalet, i perioden februar 1999-juli 2002.

G-protein-koblede receptorer (GPCRs) slukkes af G protein receptor kinaser (GRKs), som specifikt genkender og fosforylerer aktiverede receptorer. Dette system har grundlæggende betydning for den normale hjertefunktion. Blokade af GPCRs forbedrer prognosen ved hjertesvigt, og en terapeutisk udnyttelse af GRKs er nærliggende, men forudsætter en bedre forståelse af disse enzymers biologiske regulation og funktion.

I afhandlingen indgår fire publikationer. Artikel 1 identificerer ERK1/2 MAP kinaserne som det ansvarlige signalsystem ved opregulering af den cellulære GRK2 mængde under langvarig stimulation af celleoverfladereceptorer. Artikel 2 dokumenterer, at denne regulering skyldes en stabilisering af GRK2, idet ERK1/2 MAP kinaser beskytter GRK2 proteinet imod nedbrydning. Denne effekt er knyttet til GRK2s egen aktivitet, idet inaktive GRK2 mutanter er stabile. Artikel 3 påviser, at GRK2 er differentielt reguleret i rottehjertet. Efter et eksperimentelt myokardieinfarkt observeres nedsat myokardiel GRK2 mængde og aktivitet hos rotter uden hjertesvigt, mens dyr med hjertesvigt udviser forøget GRK2 protein indhold og aktivitet i hjertevævet. Artikel 4 er en oversigtsartikel, som beskriver, dels hvordan GRK2 regulerer og reguleres af Gαq signalvejen, dels GRK2 regulering under flere sygelige tilstande.

Afhandlingen indeholder ny information om, hvordan G receptor kinase 2 reguleres på det molekylære plan, og dokumenterer, at differentiel regulering af GRK2 korrelerer til sygdomsgrad efter et eksperimentelt myokardieinfarkt.