Rejse og venøs tromboembolisme

Fjerne rejsedestinationer er gjort økonomisk og praktisk let tilgængelige over de seneste årtier, og befolkningens rejseaktivitet er tiltaget tilsvarende. Langvarig rejseaktivitet blev allerede i 1950’erne sat i relation til udvikling af dyb venøs trombose (DVT) [1, 2]. I nærværende statusartikel belyses sammenhængen mellem rejse og venøs tromboembolisme (VTE) med fokus på risiko, disponerende faktorer og profylaktiske tiltag.

METODE

Litteratursøgning blev foretaget i PubMed med søgeordene: venous thromboembolism, pulmonary embolism, DVT, thrombophlebitis OR thrombosis AND travel, transport, flight, aviation OR driv* begrænset til titler/abstrakter og artikler på engelsk. Søgningen resulterede i 440 artikler. Heraf var der i 87 studier redegjort for den absolutte eller relative risiko for VTE efter rejse, associationen mellem rejse og VTE eller effekten af profylaktiske tiltag på rejseassocieret VTE. Endvidere blev referencelisterne gennemgået for studier, der ikke var fremkommet ved den primære søgning.

RISIKO

Kohortestudier (to studier)

I et studie blev der foretaget ultralyd (UL)-skanning af underekstremitetsvenerne hos 964 flyrejsende før og efter flyrejse af ≥ 8 t.s varighed [3]. UL-skanningen blev foretaget op til en uge før rejsen og gentaget inden for 48 t. efter landing. Med et tilsvarende tidsinterval blev 1.213 ikkeflyrejsende kontrolpersoner UL-skannet. De to grupper var sammenlignelige mht. risikofaktorer for VTE. Endemål var isoleret lægmuskelvenetrombose (ILMVT), DVT og symptomatisk lungeemboli (LE). VTE diagnosticeredes hos i alt 27 rejsende (2,8%) og 12 kontrolpersoner (1,0%), relativ risiko 2,83 (95% konfidens-interval (KI): 1,46-5,49). Heraf havde 20 rejsende (2,1%) og ti kontrolpersoner (0,8%) ILMVT, og syv rejsende (0,7%) og to kontrolpersoner (0,2%) havde DVT. Alle tilfælde af ILMVT på nær et var asymptomatiske, mens tre af de i alt ni tilfælde af DVT var symptomatiske. Symptomatisk LE fandtes hos en rejsende (0,1%), som også havde DVT. DVT og LE forekom kun hos personer med forudbestående risikofaktorer.

I et andet studie undersøgte man den absolutte risiko for symptomatisk VTE (DVT og/eller LE) efter ≥ 4 t.s flyrejse i op til otte uger efter rejsen, og dette tidsinterval var defineret som eksponeringsperioden [4]. Nydiagnosticerede førstegangstilfælde af VTE baseret på journaloplysninger om 8.755 ansatte i en række internationale firmaer blev sammenholdt med firmaernes rejsedatabase i en undersøgelsesperiode på i alt 38.910 personår (PY). Der blev fundet 53 VTE-tilfælde, hvoraf 22 opstod i eksponeringsperioden inden for otte uger efter en flyrejse. Den samlede eksponeringstid var 6.872 PY svarende til en incidensrate på 3,2/1.000 PY for eksponerede og 1/1.000 PY for ikkeeksponerede. Incidensrateratioen var 3,2 (95% KI: 1,8-5,6), og den absolutte risiko var 1/4.656 flyrejser (0,2‰). Risikoen øgedes med rejsevarigheden og antal flyrejser inden for en kort tidsperiode og var højest i de første to uger efter rejse med gradvist fald til udgangspunktet efter otte uger.

Case-kontrol-studier (11 studier)

Grupper hhv. med (cases) og uden (kontrolpersoner) symptomatisk VTE blev undersøgt for rejseeksponering af 3-+12 t.s varighed i de forudgående 2-12 uger [5–13]. I fem studier [5, 10, 11] bestod kontrolgruppen af patienter med afkræftet mistanke om VTE. I de øvrige studier bestod kontrolgruppen af frivillige forsøgsdeltagere [6, 9, 12], patienter med øvre luftvejslidelser [7], patienter, der var indlagt for andet end VTE [8] eller partnere til cases [13].

Sammenhængen mellem VTE og rejse udtrykt ved odds ratio (OR) varierede mellem 0,66 og 3,98. Denne var statistisk signifikant i fem af de 11 studier, hvor OR var 2,1-3,98 [6-9, 13].

Deskriptive studier (to studier)

Incidensen af akut LE blev undersøgt blandt 135 mio. ankommende til Charles de Gaulle lufthavn over en syvårig periode ved at sammenholde lufthavnens passagerstatistik med data fra lufthavnens lægehold [14].

På lignende vis undersøgtes incidensen af LE i et andet studie blandt 41 mio. ankommende til Madrid-Barajas lufthavn over en seksårig periode [15].

I begge studier var incidensen af LE stejlt stigende med længden hhv. varigheden af rejse. I det førstnævnte studie var incidensen af akut LE ved rejser < 5.000 km 0,01 pr. mio. rejsende sammenlignet med 1,5 pr. mio. ved rejser > 5.000 km og 4,8 pr. mio. ved rejser > 10.000 km [14]. Tilsvarende fandt man i det andet studie ingen tilfælde af LE ved rejser < 6 t., mens incidensen af LE var 0,25 pr. mio. ved rejser på 6-8 t. og 1,65 pr. mio. ved rejser > 8 t. [15].

I begge studier havde næsten alle, der fik LE, forudbestående risikofaktorer.

DISPONERENDE FAKTORER

Generelle risikofaktorer for VTE må formodes at bidrage til risikoen for rejseassocieret VTE. Således er forekomsten af forhøjet body mass index (BMI), familiær disposition, nyligt traume eller kirurgi, trombofili, brug af orale kontraceptiva, varicer og tidligere VTE fundet at være højere blandt personer med rejserelateret VTE end blandt kontrolpersoner med samme rejseeksponering uden VTE [6, 16, 17].

I case-kontrol-studier har man fundet sammenlignelige OR for sammenhæng mellem VTE og rejse foretaget i hhv. fly, bil, bus eller tog [10, 11, 13]. Nogle særlige forhold synes dog at gøre sig gældende ved flyrejse: orale kontraceptiva og trombofili (specielt faktor VLeiden-mutation) er fundet at øge risikoen for VTE synergistisk med flyrejse [9, 13, 17]. Det er foreslået, at flykabinens hypobare hypoksi bevirker en øget trombingenerering især hos personer med koagulationsabnormiteter og derved udgør en uafhængig risikofaktor for VTE hos disse [13, 18].

Rejsende med en legemshøjde > 190 cm havde øget VTE-risiko uanset transportmåde. Personer
< 160 cm havde også øget risiko, men kun ved rejse med fly [4, 13]. Disse grupper var mere udsatte for kompression af underekstremitetsvenerne i siddende stilling. I et andet studie fandt man ingen signifikant sammenhæng mellem legemshøjde og VTE [6].

Betegnelsen economy class syndrome [19, 20] antyder, at der er en relation mellem VTE og de trange forhold på flyets økonomiklassesæder, men der er ikke evidens for, at der er en højere VTE-forekomst hos rejsende på økonomiklasse end hos rejsende på businessklasse eller første klasse [21-24].

Den vigtigste rejsevariabel i forhold til risiko for VTE synes at være rejsevarigheden [4, 6, 13-15].

PROFYLAKTISKE TILTAG

Mange flyselskaber anbefaler passagererne at bevæge kroppen, indtage væske og begrænse alkoholforbruget i flyet for at modvirke den dehydrerende effekt af den lave luftfugtighed. Effekten af disse anbefalinger er så vidt vides ikke undersøgt i interventionelle studier, og case-kontrol-studier har vist blandede resultater [16, 23].

Der blev fundet et Cochrane-review, hvor effekten af støttestrømper på DVT, superficiel venetrombose (SVT) og lægødem blev undersøgt ved ≥ 7 t.s flyrejse [25]. Ni randomiserede studier indgik i metaanalysen, i syv af dem var der inkluderet personer, som var i lav-moderat risiko for udvikling af DVT, og i to var der inkluderet højrisikodeltagere. Ingen tilfælde af symptomatisk DVT blev rapporteret. Tre af 1.314 (0,23%) deltagere med støttestrømper fik asymptomatisk DVT mod 47 af 1.323 (3,6%) uden støttestrømper, OR 0,10 (95% KI: 0,04-0,25). Fire af 903 (0,44%) deltagere med støttestrømper fik SVT mod 12 af 901 (1,3%) deltagere uden støttestrømper, OR var ikkesignifikant: 0,45 (95% KI: 0,18-1,13).
I seks af studierne blev der påvist en signifikant reduktion af lægødem efter anvendelse af støttestrømper. Der blev ikke rapporteret om væsentlige bivirkninger ved brugen af støttestrømper. Forfatterne konkluderede, at brug af støttestrømper hos passagerer, der skal flyve ≥ 7 t., reducerer risikoen for asymptomatisk DVT og lægødem markant.

Der blev fundet et randomiseret studie, hvori effekten af lavmolekylært heparin (LMWH) (inj. enoxaparin 100 IE/kg givet subkutant 2-4 t. forud for rejsen) versus acetylsalicylsyre (400 mg × 1 dagligt i tre dage op til rejsen) versus ingenting (kontrolgruppen) blev undersøgt hos 300 højrisikopersoner ved flyrejse ≥ 7 t. [26]. UL-skanning af underekstremitetsvenerne blev foretaget før og efter flyrejsen (præcise tidspunkter er ikke angivet). Incidensen af DVT var hhv. 0/82, 3/84 og 4/82. Incidensen af SVT var hhv. 1/82, 2/84 og 2/82. Der blev observeret milde, kortvarige gastrointestinale bivirkninger hos 13% i gruppen, der fik acetylsalicylsyre, men ingen bivirkninger ved brugen af LMWH.

DISKUSSION

En absolut risiko for VTE på en af 4.656 flyrejser, eller 0,2‰, er en lille risiko, og de anførte relative risici må vurderes på denne baggrund. En begrænsning i generaliserbarheden af resultaterne i ovennævnte kohortestudie [4] er dog, at studiet blev gennemført med en yngre og arbejdende population, som ikke tidligere havde haft VTE. Det er sandsynligt, at rejsende generelt er raskere end baggrundsbefolkningen, hvorfor risikoen for rejseassocieret VTE vil blive underestimeret. Det er således fundet, at der generelt er en lavere generel forekomst af VTE hos personer, som indimellem foretager rejser, end hos personer, som ikke rejser [4]. Fænomenet benævnes healthy traveller effect [4].

I fem af de seks case-kontrol-studier, hvor man fandt en ikkesignifikant sammenhæng mellem VTE og rejse [5, 10, 11], bestod kontrolgruppen af patienter, hvor mistanken om VTE var blevet afkræftet [5, 10, 11]. Idet rejse også er associeret med ikkepatologisk lægødem og -ømhed, som klinisk kan ligne DVT, må forekomsten af rejseeksponering i kontrolgruppen forventes at være højere end i baggrundsbefolkningen. Derved vil associationen mellem rejse og VTE fremstå svagere.

I de deskriptive studier [14, 15] må man formodes kun at have registreret en mindre del af de samlede LE-tilfælde, idet evt. mildere tilfælde af LE, som først førte til lægekontakt, efter at passageren havde forladt lufthavnsområdet, ikke blev registreret.

I Cochraneundersøgelsen konkluderedes det, at der ikke var tilstrækkelig blinding i nogen af de ni inkluderede studier, men at der var tilstrækkelig skjult allokering og opfølgningsdata på tilstrækkeligt mange deltagere (> 90%) i de fleste studier. Risiko for bias blev ikke omtalt yderligere, hvilket er bemærkelsesværdigt, idet der i otte af studierne var flere alvorlige metodologiske svagheder, bl.a. var in- og eksklusionskriterierne modstridende, uklart definerede eller manglende i flere studier, og studierne manglede oplysninger om randomiseringsprocedure samt tilstrækkelig karakteristik af forsøgsgrupperne. I ingen af de otte studier var der oplysninger om allokeringen, hvorfor denne ikke kan betegnes som tilstrækkelig skjult. Disse mangler medfører en høj risiko for selektionsbias. De otte studier er endvidere forfattet af den samme gruppe og har været genstand for hård kritik andetsteds på grund af snyd med forfatterskab og de ovenfor nævnte fejl og mangler [27].

De samme indvendinger gør sig gældende mod studiet af den profylaktiske effekt af hhv. LMWH og acetylsalicylsyre, som er udført af den samme gruppe [26].

KONKLUSION

VTE er en multifaktoriel sygdom. Rejseaktivitet af mere end 3-4 t.s varighed medfører en 2-4 gange øget risiko for VTE i de efterfølgende otte uger svarende til risikoøgningen ved BMI > 30 kg/m2 [6, 7, 13]. Risikoen for VTE øges markant med rejsens længde og tilstedeværelse af risikofaktorer for VTE. Den absolutte risiko for VTE ved flyrejse er dog lille.

Risikoen er til stede, hvad enten rejsen foregår med fly, bil, bus eller tog.

Støttestrømper nedsætter risikoen for asymptomatisk DVT ved flyrejse over 7 t. LMWH kan muligvis forebygge rejseassocieret DVT, hvorimod der ikke er evidens for profylaktisk effekt af acetylsalicylsyre. VTE-profylakse er på baggrund af den beskedne absolutte risiko ikke indiceret til alle rejsende. Der bør udføres større og bedre studier af effekten af profylaktiske tiltag for at vurdere, om rejsende med flere konkurrerende risikofaktorer vil have gavn af profylakse.

KORRESPONDANCE: Kristian Mikkelsen, Schønbergsgade 7, 2. tv.,
1906 Frederiksberg C. E-mail: kristianmikkel@gmail.com

ANTAGET: 13. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 15. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: