Respiratorisk syncytialvirus

Respiratorisk syncytialvirus er den hyppigste årsag til akutte nedre luftvejs-infektioner hos små børn. I særlig risiko for svært forløb af respiratorisk syncytialvirus-infektion er præmature børn, børn med kroniske lungelidelser såsom bronkopulmonal dysplasi, børn med kongenit hjertesygdom samt immundefekte børn. Størstedelen af børn med indlæggelseskrævende respiratorisk syncytialvirus-infektion er imidlertid i øvrigt raske og født til tiden. Incidensen af indlæggelseskrævende respiratorisk syncytialvirus-infektion synes at være stigende, og der er association mellem diagnosticeret respiratorisk syncytialvirus-infektion og senere udvikling af hvæsende vejrtrækning og asthma. Der eksisterer ingen effektiv vaccine eller kausal behandling. Profylakse med musederiveret humaniseret monoklonalt respiratorisk syncytialvirus-antistof kan reducere hyppigheden af indlæggelser for respiratorisk syncytialvirus-infektion blandt højrisikobørn, men stoffet er meget dyrt. Den væsentligste form for profylakse er derfor hygiejniske tiltag på hospitalsafdelinger med henblik på at forhindre nosokomiel smitte. Behandling består i understøttende terapi.

Respiratorisk syncytialvirus (RSV) er et enkeltstrenget RNA-virus, som tilhører pneumovirusslægten af paramyxoviridaefamilien. Virusgenomet transskriberes til ti større mRNA-proteiner, der koder for ni strukturelle og to nonstrukturelle proteiner (1). Bedst undersøgt heraf er to overfladeproteiner, F-protein og G-protein, som begge inducerer virusneutraliserende antistoffer hos værten. Variationer i G-proteinet danner basis for inddeling af RSV i to undergrupper, A og B (2).

Epidemiologi

RSV blev første gang erkendt som humant patogen, da virus blev isoleret fra børn med nedre luftvejs-infektion i 1957. Siden er man blevet klar over, at RSV er den hyppigste årsag til nedre luftvejs-infektioner hos mindre børn (2). I lande med tempereret klima forårsager RSV årligt tilbagevendende vinterepidemier af 3-5 måneders varighed, mens RSV-infektioner i troperne typisk forekommer i regntiden. I den industrialiserede verden har 1-2 procent af primært inficerede børn behov for indlæggelse, men antallet varierer, og i Alaska har man fundet hospitaliseringsrater blandt børn under et år på op til 294/1.000 (3). I Østdanmark fandtes blandt børn under seks måneder en incidens af indlæggelseskrævende RSV-infektion på 34/1.000 i vintersæsonen 1995-1996 (4). I studier fra vestlige lande peger man på, at incidens af indlæggelseskrævende RSV-infektioner er stigende (5). 90% af alle børn har haft deres første RSV-infektion før toårsalderen, og omkring 50% har været inficeret to gange (6). Præmaturitet med eller uden bronkopulmonal dysplasi (7), kongenit hjertesygdom (8), cystisk fibrose (9) samt kongenit eller iatrogen immundefekt (10) er associeret med øget risiko for svært forløb af RSV-infektion. I et dansk studie, der omfattede 240 børn med en fødselsvægt på under 1.000 g eller en gestationsalder på mindre end 28 uger, fandtes der i de første to leveår en indlæggelsesrisiko for RSV-infektion på 18% (11). Indlæggelsesrisikoen for børn med bronkopulmonal dysplasi var 30%, mens den for børn uden bronkopulmonal dysplasi var 16%. Børn med svært forløb af RSV-infektion er imidlertid oftest i øvrigt raske og født til tiden (4). Risikofaktorer hos sådanne børn er alder under seks måneder, hankøn, lav socioøkonomisk status, etnisk baggrund, et lille antal kvadratmeter per person i hjemmet, eksposition for tobaksrøg, søskende, pasning i daginstitution og atopisk hereditet (12). I industrialiserede lande er mortaliteten som følge af RSV-infektion meget lav, men fra udviklingslande er der rapporteret om mortalitetsrater på op til 7% i forbindelse med indlæggelseskrævende RSV-infektion (13).

Transmission

Smitte sker oftest ved inokulering i næse og øjne med sekretdråber fra RSV-inficerede personer eller med sekreter, der er afsat på overflader (14). Luftbåren smitte i aerosolform forekommer formentlig ikke. Virusholdigt sekret kan forblive infektiøst i mere end seks timer på en glat overflade og på stof og papir i omkring 30 minutter (15), og nosokomiel smitte forekommer ofte.

Klinik og immunopatologi

RSV repliceres og spredes i epitelet i nasopharynx under en inkubationsperiode på 2-8 dage. RSV er tilsyneladende pneumotrofisk, og viræmisk fase er ikke med sikkerhed påvist. RSV-RNA og -antigener er dog påvist i perifert blod fra nyfødte og små børn med symptomatisk infektion samt i organer fra patienter, der døde af infektionen (16). Primærinfektionen er sjældent asymptomatisk, og den hyppigste manifestation er øvre luftvejsinfektion, men otitis media og laryngitis forekommer også. Hos 25-40% af de primært inficerede børn spredes infektionen til de nedre luftveje og fører til bronchiolitis eller pneumoni (6). Ved bronchiolitis findes bronkospasme og atelektase, som medfører hyperinflaterede luftveje, samt dyspnoea, hvæsende vejrtrækning og indtrækninger. RSV-pneumoni medfører alveolær udfyldning, konsolidering og kollaps af vævet. Histopatologisk er den alvorlige RSV-infektion kendetegnet ved et intenst inflammatorisk infiltrat, der omfatter neutrofile og eosinofile granulocytter, CD4- og CD8-positive T-lymfocytter og produktion af en række inflammatoriske mediatorer.

Immuninflammatoriske processer synes at have betydning for RSV-infektionens forløb (17), og det inflammatoriske respons ved RSV-infektion persisterer måneder efter, at virus ikke længere kan påvises (18). Desuden kan RSV-infektion inducere specifikke antistoffer af IgE-klasse hos børn (19), og eksperimentel RSV-infektion hos mus medfører hyperreaktivitet i luftvejene over for visse proteinantigener (20).

RSV og hyperreagerende luftveje

Op mod 20% af børn, som har haft en alvorlig RSV-infektion, bliver genindlagt inden for to år med hvæsende vejrtrækning, og alvorlig RSV-infektion er associeret med nedsat lungefunktion, hvæsende vejrtrækning og asthma hos børn op til 11-års-alderen (21). Herudover er indlæggelseskrævende RSV-bronchiolitis i løbet af et barns første leveår relateret til sensibilisering over for almindelige luftvejsallergener op til syvårsalderen, især blandt børn med atopisk hereditet (12, 19). Hos børn og i dyreforsøg er det vist, at alvorlig RSV-infektion er associeret med aktivering af et Th2-drejet T-hjælpercelle-respons, ligesom tilstedeværelse af Th2-cytokiner under RSV-infektion er associeret med øget pulmonal patologi (22). Atopi vides at være associeret med Th2-drejning af immunsystemet, hvorfor det er fristende at antage, at RSV-infektionen i sig selv via evnen til at forårsage en sådan drejning er en medvirkende årsag til atopi. Det er imidlertid fortsat uafklaret, hvorvidt relationen mellem RSV og atopi er kausal, eller om en fælles disposition eksisterer, specielt da atopisk hereditet er associeret med sværere forløb af RSV-infektion (12).

Diagnose

RSV kan påvises i sekret ved immunfluorescens eller ELISA, men mere sensitivt er påvisning af specifik nukleinsyre (PCR). PCR bruges dog kun få steder til rutinediagnostik af RSV-infektion i Danmark. Som prøvemateriale anvendes ofte nasalsekret, men diagnostikken er mere sensitiv på sekret, der er indhentet ved nasofaryngealt sug eller nasal vask (23).

Behandling

Ribavirin har været anvendt til behandling af RSV-infektion hos børn, der havde risiko for et svært forløb. Der har imidlertid været rejst spørgsmålstegn vedrørende effekten, idet flere studier har været behæftet med metodemæssige fejl. Der er ikke fundet effekt af ribavirin på kliniske parametre hos ikkerespiratorbehandlede børn (24), og ribavirinbehandling anvendt under almindelige kliniske omstændigheder reducerede hverken varigheden af respiratorbehandling eller mortaliteten (25). Ribavirin har imidlertid in vitro en effekt over for RSV, og flere serier tyder på, at det har effekt ved RSV-infektion hos knoglemarvstransplanterede, hos hvem mortaliteten ved RSV-pneumoni er op mod 60% (26).

Inhalation af immunglobulin og intravenøs behandling med immunglobulin med højt indhold af RSV-antistof har været forsøgt som behandling af RSV-infektion, men ingen af delene virkede.

Kortikosteroid givet enten peroralt eller som inhalation har i flere studier, blandt andre et dansk, ligeledes vist sig at være virkningsløst (27).

Surfaktant viste sig i et studie, som omfattede 19 børn, der blev respiratorbehandlet pga. RSV-infektion, ikke at have nogen akut indsættende effekt. Imidlertid sås der blandt de ni børn, der blev behandlet med surfaktant, hurtigere bedring i oxygenering og ventilationsindeks (28).

Der eksisterer således på nuværende tidspunkt ikke nogen kausal behandling af RSV-infektion. Den terapi, vi i øjeblikket kan tilbyde, består i sugning og varetagelse af sufficient ernæring samt ved behov herfor respirationsunderstøttende behandling i form af ilttilskud, nasal-CPAP eller respirator. Ved mistanke om bronkospasme kan der forsøges behandling med beta-2-agonist (29). Ved formodning om komplicerende bakteriel infektion gives antibiotika.

Forebyggelse

I 1960'erne testedes en formalininaktiveret RSV-vaccine. Trods serokonvertering hos langt størstedelen af de vaccinerede børn beskyttede vaccinen ikke mod RSV-infektion i den efterfølgende sæson. Tværtimod sås alvorligere forløb og endog to dødsfald blandt de vaccinerede (30). Dette har i høj grad forsinket udviklingen af en brugbar RSV-vaccine, og noget gennembrud har der indtil videre ikke været.

En vaccine, der består af et overfladeantigen fra RSV, F-glykoprotein, har vist sig ikke at være tilstrækkelig immunogen hos små børn, hos hvem behovet for vaccination er størst. Vaccinen kan dog muligvis finde sin plads til forebyggelse af sygdommen hos større, kronisk syge børn, hos ældre samt hos gravide, hvor formålet med vaccination kan være at øge overførsel af specifikt RSV-antistof til barnet.

Immunisering via luftvejsslimhinden med levende, svækket virus kan være en attraktiv strategi, idet der hermed induceres både sekretoriske antistoffer og serumantistoffer, og da vaccinen kan inficere selv ved tilstedeværelsen af maternelle antistoffer, som ellers vides at supprimere vaccineresponset (31). Sådanne levende, svækkede vacciner appliceret nasalt har vist sig at være immunogene og beskyttende hos voksne, men de har indtil videre været for virulente i småbørn (31). Genteknologisk fremstillede multivalente vacciner, vektorvacciner og DNA-vacciner er os bekendt ikke nået ud over det dyreeksperimentelle stade.

Passiv immunisering mod RSV bygger på observationen af, at niveauet af maternelt deriverede RSV-antistoffer er inverst associeret med såvel tidspunktet for første RSV-infektion som sværhedsgraden af denne (32). Desuden menes inkomplet overførsel af maternelle antistoffer hos for tidligt fødte børn at være blandt årsagerne til den øgede risiko for alvorlig RSV-infektion blandt disse børn. Et humaniseret, musederiveret, monoklonalt RSV-antistof, palivizumab, har bivirkninger på placeboniveau og reducerer hyppigheden af indlæggelse for RSV-infektion blandt præmature børn med 55% (33). Stoffet er imidlertid meget dyrt, og der har derfor været rejst spørgsmålstegn ved, om denne profylakse kan betale sig. Specielt har det ikke kunnet vises, at tilførsel af RSV-antistof reducerer hyppigheden af respiratorbehandling, om end materialerne har været for små til, at man med sikkerhed kunne påvise en sådan reduktion (34). Dansk Pædiatrisk Selskab (DPS) anbefaler ikke rutinemæssig brug af profylakse til bestemte grupper af præmature, men anbefaler at ordination sker på baggrund af en individuel vurdering.

Nosokomiel smitte med RSV kan reduceres ved håndvask eller afspritning af hænderne, brug af overtrækskitler og handsker samt isolation af RSV-inficerede patienter under indlæggelse (35, 36). Man bør være opmærksom på, at utensilier som legetøj og stetoskoper kan fungere som vektorer for mikroorganismer, deriblandt RSV, hvorfor det kan være hensigtsmæssigt at anvende separate stetoskoper til hver patient og vaske/afspritte andre genstande.

Lone Graff Stensballe , Afdeling for Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 København S. E-mail: lgn@ssi.dk

Antaget den 29. oktober 2002.

Statens Serum Institut, Dansk Center for Epidemiologisk Grundforskning,

H:S Rigshospitalet, pædiatrisk klinik 2.

Allan K. Hornsleth takkes for at have gennemlæst og kommenteret artiklen.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 36 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.

1. Schlender J, Bossert B, Buchholz U, Conzelmann KK. Bovine respiratory syncytial virus nonstructural proteins NS1 and NS2 cooperatively antagonize alpha/beta interferon-induced antiviral response. J Virol 2000; 74: 8234-42.
2. Collins PL, Chanock RM, Murphy BR. Respiratory syncytial virus. I: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields virology. Philadelphia: Lippencott-Raven Publishers, 2001: 1443-85.
3. Singleton R, Karron RA, Kruse DG, Harrison LH, DeSmet IJ, Davidson NM et al. RSV-associated hospitalizations in Alaska Native infants. Int J Circumpolar Health 1998; 57 (suppl 1): 255-9.
4. Kristensen K, Dahm T, Frederiksen PS, Ibsen J, Iyore E, Jensen AM et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus infection requiring hospitalization in East Denmark. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 996-1000.
5. Shay DK, Holman RC, Newman RD, Liu LL, Stout JW, Anderson LJ. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. JAMA 1999; 282: 1440-6.
6. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus. Am J Dis Child 1986; 14 0: 543-6.
7. Arnold SR, Wang EE, Law BJ, Boucher FD, Stephens D, Robinson JL et al. Variable morbidity of respiratory syncytial virus infection in patients with underlying lung disease: a review of the PICNIC RSV database. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 866-9.
8. Fixler DE. Respiratory syncytial virus infection in children with congenital heart disease: a review. Pediatr Cardiol 1996; 17: 163-8.
9. Abman SH, Ogle JW, Butler-Simon N, Rumack CM, Accurso FJ. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalizations for respiratory distress of young infants with cystic fibrosis. J Pediatr 1988; 113: 826-30.
10. Hall CB, Powell KR, MacDonald NE, Gala CL, Menegus ME, Suffin SC et al. Respiratory syncytial viral infection in children with compromised immune function. N Engl J Med 1986; 315: 77-81.
11. Pedersen O, Herskind AM, Kamper J, Nielsen JP, Kristensen K. Rehospitalisation for respiratory syncytial virus infection in infants with extremely low gestational age or birth weight in Denmark. Acta Paediatr 2002 (i trykken).
12. Trefny P, Stricker T, Baerlocher C, Sennhauser FH. Family history of atopy and clinical course of RSV infection in ambulatory and hospitalized infants. Pediatr Pulmonol 2000; 30: 302-6.
13. Cherian T, Simoes EA, Steinhoff MC, Chitra K, John M, Raghupathy P et al. Bronchiolitis in tropical south India. Am J Dis Child 1990; 144: 1026-30.
14. Hall CB, Douglas RG Jr. Modes of transmission of respiratory syncytial virus. J Pediatr 1981; 99: 100-3.
15. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JM. Possible transmission by fomites of respiratory syncytial virus. J Infect Dis 1980; 141: 98-102.
16. O'Donnell DR, McGarvey MJ, Tully JM, Balfour-Lynn IM, Openshaw PJ. Respiratory syncytial virus RNA in cells from the peripheral blood during acute infection. J Pediatr 1998; 133: 272-4.
17. Piedimonte G, Rodriguez MM, King KA, McLean S, Jiang X. Respiratory syncytial virus upregulates expression of the substance P receptor in rat lungs. Am J Physiol 1999; 277: L831-L840.
18. Smyth RL, Fletcher JN, Thomas HM, Hart CA. Immunological responses to respiratory syncytial virus infection in infancy. Arch Dis Child 1997; 76: 210-4.
19. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-7.
20. Graham BS, Johnson TR, Peebles RS. Immune-mediated disease pathogenesis in respiratory syncytial virus infection. Immunopharmacology 2000; 48: 237-47.
21. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Halonen M, Taussig LM, Morgan WJ et al. Association of radiologically ascertained pneumonia before age 3 yr with asthmalike symptoms and pulmonary function during childhood: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1891-7.
22. Boelen A, Andeweg A, Kwakkel J, Lokhorst W, Bestebroer T, Dormans J et al. Both immunisation with a formalin-inactivated respiratory syncytial virus (RSV) vaccine and a mock antigen vaccine induce severe lung pathology and a Th2 cytokine profile in RSV-challenged mice. Vaccine 2000; 19: 982-91.
23. Stensballe LG, Trautner S, Kofoed P-E, Nante E, Hedegaard K, Jensen IP et al. Comparison of nasopharyngeal aspirate and nasal swab specimens for detection of respiratory syncytial virus in different settings in a developing country. Trop Med Int Health 2002; 7: 317-21.
24. Randolph AG, Wang EEL. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection in the lower respiratory tract (Cochrane Review). I: The Cochrane Library Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.
25. Moler FW, Steinhart CM, Ohmit SE, Stidham GL. Effectiveness of ribavirin in otherwise well infants with respiratory syncytial virus-associated respiratory failure. Pediatric Critical Study Group. J Pediatr 1996; 128: 422-8.
26. Thorsen S, Hornsleth AK, Pedersen BK, Heilmann CJ. Behandling af respiratorisk syncytialvirusinfektioner hos immunkompromitterede hæmatologiske patienter. Ugeskr Læger 2000; 162: 4644-7.
27. Bulow SM, Nir M, Levin E, Friis B, Thomsen LL, Nielsen JE et al. Prednisolone treatment of respiratory syncytial virus infection: a randomized controlled trial of 147 infants. Pediatrics 1999; 104: e77.
28. Tibby SM, Hatherill M, Wright SM, Wilson P, Postle AD, Murdoch IA. Exogenous surfactant supplementation in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1251-6.
29. Schuh S, Canny G, Reisman JJ, Kerem E, Bentur L, Petric M et al. Nebulized albuterol in acute bronchiolitis. J Pediatr 1990; 117: 633-7.
30. Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, Pyles G, Chanock RM, Jensen K et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine. Am J Epidemiol 1969; 89: 422-34.
31. Wright PF, Karron RA, Belshe RB, Thompson J, Crowe JE Jr, Boyce TG et al. Evaluation of a live, cold-passaged, temperature-sensitive, respiratory syncytial virus vaccine candidate in infancy. J Infect Dis 2000; 182: 1331-42.
32. Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD, Ray CG, Taussig LM, Lebowitz MD. Risk factors for respiratory syncytial virus-associated lower respiratory illnesses in the first year of life. Am J Epidemiol 1991; 133: 1135-51.
33. The IMpact-RSV Study Group . Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. . Pediatrics 1998; 102: 531-7.
34. Wang EE, Tang NK. Immunoglobulin for preventing respiratory syncytial virus infection. (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.
35. Madge P, Paton JY, McColl JH, Mackie PL. Prospective controlled study of four infection-control procedures to prevent nosocomial infection with respiratory syncytial virus . Lancet 1992; 340: 1079-83.
36. Langley JM, LeBlanc JC, Wang EE, Law BJ, MacDonald NE, Mitchell I et al. Nosocomial respiratory syncytial virus infection in Canadian pediatric hospitals: a Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada Study. Pediatrics 1997; 100: 943-6.