Risiko for bias i forskellige studiedesign

Bias – defineret som en systematisk afvigelse i f.eks. populationen, data, rapporteringen eller andet – er et problem i forskning [1], og særligt hvis det ikke afdækkes. Der findes utallige bias [2], men de kan samles i overordnede kategorier, f.eks. selektionsbias, informationsbias, rapporteringsbias og andre bias (Figur 1).

Formålet med denne artikel er at gennemgå, hvordan man som kliniker, underviser eller forsker ser på de fire overordnede kategorier af risiko for bias i hyppigt anvendte studiedesign, dvs. RCT’er, kohortestudier og systematiske oversigter. Vi inspirerer også til at være opmærksom på risiko for bias flere steder i forskningsprocessen og klinikken for at minimere spild af ressourcer.

Studiedesign og redskaber til vurdering af risiko for bias

Et hvilket som helst studiedesigns evne til at give troværdige, sande resultater, dvs. deres interne validitet, afhænger af deres risiko for bias. Der er mange redskaber til vurdering af risiko for bias og til kritisk læsning af studier [3], og hvert er specifikt for et studiedesign. En indføring i kritisk læsning af en række studiedesign kan ses af en nylig artikelserie i Ugeskrift for Læger [4-9]. Risiko for bias er en mere snæver og systematisk vurdering, end når et studie læses kritisk, hvor f.eks. også afrapporteringens kvalitet vurderes.

I et RCT er tildeling af interventions- og kontrolbehandling tilfældig, og deltagerne følges for at se, om effektmålet indtræffer. Cochranes to biasredskaber [10, 11] er de mest brugte og anbefales, men der findes også andre [3]. Især en tabel fra Cochranes Risk of Bias Tool 1 er praktisk, da der er eksempler på artiklers formuleringer og disses risiko for bias [12]. Cochranes Risk of Bias Tool 2’s materiale er samlet på en hjemmeside, der løbende opdateres [13]. Der er forskelle på de to redskaber (Figur 2), og hvis risikoen for bias for et specifikt effektmål og dets måletidspunkt er vigtig, f.eks. i metaanalyser eller kliniske instrukser, er Cochranes Risk of Bias Tool 2 mest anvendelig.

I et klassisk kohortestudie følges to kohorter, den eksponerede og den ikkeeksponerede kohorte, for at se, om effektmålet indtræffer. Et kohortestudies risiko for bias kan vurderes f.eks. med Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [14], der består af en manual og skala for metodisk kvalitet, eller med andre redskaber [3]. NOS indeholder otte elementer fordelt på tre kategorier, der omhandler selektion, sammenlignelighed og effektmål. NOS kan også anvendes til studier, der er registerbaserede eller med kun en enkelt kohorte, men her må nogle elementer udgå.

En systematisk oversigt bygger på en systematisk søgestreng, der søger efter referencer på et område i en eller flere databaser. Herfra inkluderes unikke studier, som er oversigtens population. De mest brugte redskaber til at vurdere risiko for bias er AMSTAR 2 [15] og ROBIS [16], men der eksisterer også andre [3]. AMSTAR 2 består af elementer fra kritisk læsning og risiko for bias og kan anvendes til systematiske oversigter med og uden metaanalyse, og når både RCT’er og kohortestudier er inkluderet [15].

Selektionsbias

Hvis der er selektionsbias (Tabel 1), vil den ene studiepopulation systematisk afvige fra den anden [2].

I et RCT vurderes selektionsbias ud fra randomiseringssekvensen, og om denne var skjult [10, 12]. Risikoen for bias er lav, hvis sekvensen er genereret ægte randomiseret, f.eks. ved brug af et computerprogram [12]. Risikoen for bias er derimod høj ved kvasirandomisering, f.eks. når sekvensen baseres på lige og ulige fødselsdatoer, fordi den er forudsigelig, og det vurderes med redskabet ROBINS-I [18]. Er sekvensen skjult for deltagere og forskere, er der lav risiko for bias, såsom når kun en computer kender den. Blokrandomisering bør også overvejes, for hvis blokstørrelse er kendt og konstant, vil sekvensen ikke være skjult for forskeren til sidst i en blok.

I et kohortestudie vurderes det først, om den eksponerede og den ikkeeksponerede kohorte kommer fra den samme baggrundspopulation [14]. Der er lav risiko for bias, hvis de er eller næsten er repræsentative for denne. Dernæst ses på, hvor sikker for udsættelse for eksponeringen er. Der er lav risiko for bias, hvis eksponeringen står i en sikker kilde, f.eks. diagnosekoder, journaler eller et struktureret interview [14]. Er det derimod selvrapporteret eller ej beskrevet, er risikoen for bias høj. Slutteligt overvejes, om effektmålet kan være indtruffet før eksponeringen. Dette vil give en høj risiko for bias, da kronologien så ikke stemmer [2].

I en systematisk oversigt er selektionsbias overvejelser om selektionen af de inkluderede studier. For at der er lav risiko for bias, bør der 1) være overvejelser om valg af inkluderede studiers design [15, 16], 2) laves en vurdering af søgestrengene, 3) søges i min. to databaser og 4) redegøres for en evt. begrænsning på sprog. Desuden bør der være screenet af to uafhængige personer, eller der skal være høj enighed, efter en stikprøve af studierne er screenet.

Informationsbias

Informationsbias dækker over en systematisk afvigelse i dataindsamling og -behandling [2] (Tabel 1). Her vil risikoen for bias variere afhængigt af, hvilket effektmål der vurderes.

I et RCT vurderes det især ud fra omfanget af blinding: 1) mht. om deltager og personale var blindet (performancebias), dog kan dette medføre både informationsbias (forskel i kointerventioner påvirker data) og/eller selektionsbias (forskel i dropoutrate påvirker studiepopulationen), 2) mht. om effektmålet blev opgjort blindet (detektionsbias). Hvis effektmålet ikke er sårbart over for manglende blinding, så kan et ublindet RCT godt have lav risiko for informationsbias [12]. Omvendt, hvis et RCT var blindet, men blindingen kunne brydes, vil der være høj risiko for bias. Manglende data bør også vurderes, da det kan være associeret til deltageren og effektmålet.

For kohortestudier er det centralt, om effektmålet har eller kan have fundet sted [14]. Der er lav risiko for bias, hvis effektmålet er opgjort med en uafhængig eller blindet vurdering. Hvis det derimod er selvrapporteret eller ikke beskrevet, er risikoen for bias høj. Det skal også overvejes, om kohorterne blev fulgt i lang nok tid til, at effektmålet kunne indtræffe, og det vil variere fra effektmål til effektmål, hvor længe det er. Vurder også, hvor stor en andel de to kohorter, som blev fulgt op, udgør, da dette kan give anledning til bias, medmindre det er ligeligt fordelt [14]. Endelig vil der være høj risiko for bias, hvis eksponeringen eller effektmålet er associeret til opfølgning.

I systematiske oversigter beror informationsbias især på systematiske fejl i dataekstraktionen fra de inkluderede studier, og risikoen mindskes, hvis den udføres af min. to personer [15, 16]. Desuden bør de inkluderede studier vurderes for bias, for at oversigtens egen risiko for bias er lav. Endelig vurderes det, om de statistiske metoder, der er brugt til f.eks. en metaanalyse, er korrekte, og om der er justeret for bias i en evt. metaanalyse.

Rapporteringsbias

Rapporteringsbias opstår bl.a., når statistisk signifikans har en indflydelse på rapporteringen [2]. De to undertyper er selektiv rapportering og publikationsbias, som ses på tværs af studiedesign og gennemgås samlet (Tabel 1).

Der er lav risiko for selektiv rapportering af effektmål og analyser, hvis det, der er planlagt, gennemførtes [10, 12, 15, 16]. Både RCT’er og systematiske oversigter forudgås typisk af en protokol, som er udgivet eller findes i kort version i et register. RCT’er registreres f.eks. i clinicaltrials.gov [19] og systematiske oversigter f.eks. i PROSPERO [20]. Kohortestudier kan også registreres på clinicaltrials.gov [19]. Når der findes en protokol, vurderes selektiv rapportering ved at undersøge, om 1) de planlagte primære og sekundære effektmål er de samme, 2) alle effektmål er rapporteret, og 3) om de planlagte analyser og skalaer blev brugt. Uden en protokol er risikoen for selektiv rapportering uafklaret. For metaanalyser kan ROB-ME anvendes [17].

Publikationsbias kan bl.a. skyldes, at det kan tage længere tid at få udgivet inkonklusive eller negative resultater [21]. I systematiske oversigter afdækkes publikationsbias ved et funnel plot, en figur for sammenhæng mellem en metaanalyses resultat og de inkluderede studiers usikkerhed [22]. Det er sværere at undersøge for RCT’er og kohortestudier, men hvis flertallet af studier er udført på få deltagere og viser positive resultater, anbefaler nogle redskaber at overveje risikoen for publikationsbias [22].

Andre bias

Som nævnt findes der utallige bias [2]. Nogle særligt vigtige gennemgås her (Tabel 1) samt i Ugeskrift for Lægers nylige artikelserie om kritisk læsning [4, 6, 9].

I et RCT bør bias som følge af interessekonflikter overvejes, dvs. om finansiel støtte eller interessekonflikter kan have haft en påvirkning af design, analyse og rapportering [11, 12, 23]. Dette gælder også for systematiske oversigter [15] og kohortestudier, selv om NOS ikke beskriver dette [14].

I kohortestudier vurderes bl.a. risikoen for konfounding ved at se på kategorien sammenlignelighed i NOS [14]. Typisk vil konfoundere som f.eks. alder, rygning og BMI alt efter felt være vigtige at justere for i analyserne. Er der taget højde for dette i studiedesignet eller analysen, vil risikoen for bias være lavere.

Diskussion

Kendskab til bias er essentielt, når forskningsresultater vurderes. Når studier læses med risiko for bias in mente, undgås det at lade sig blænde af lovende resultater og at drage fejlagtige konklusioner.

Vurdering af risiko for bias kan med fordel anvendes tidligt i forskningsprocessen for at undgå spild af forskningsressourcer [24], f.eks. deltagernes samtykke og deltagelse, forskernes tid og de økonomiske udgifter. Under udarbejdelsen af en protokol er det oplagt at vurdere risiko for bias i henhold til studiedesignet [3, 11, 14, 15]. Herved kan kilder til bias identificeres, diskuteres og gerne elimineres, før den vurderes af medforfattere, en etisk komité eller fagfæller. Når forskningsprojekter med lav risiko for bias gennemføres, vil behovet for at gentage studiet formentlig være mindre, og forskningsressourcer kan anvendes bedre. Samtidig værnes der også om de etiske aspekter, så deltagerens samtykke og/eller data benyttes besindigt. Ligesom det kan være etisk problematisk at gennemføre studier med for få eller for mange deltagere [25], kan det også være etisk problematisk at gennemføre et studie med bias, der på enkel vis kunne elimineres.

Biasredskaber [3] og afrapporteringsvejledninger [26], dvs. opskrift på, hvordan artiklen skrives transparant, kan sagtens anvendes inden indsendelse eller ved fagfællebedømmelse af et manuskript. Herved kan evt. bias, der ikke er diskuteret, opdages og tilføjes i afsnittet om svagheder, og afrapporteringen kan evt. forbedres, så risiko for bias ikke er uklar.

Vurdering af risikoen for bias har også værdi sent i forskningsprocessen. For den ph.d.-studerende, der skriver sin ph.d.-afhandling, kan overvejelser om styrker og svagheder tage udgangspunkt i risiko for bias både for egne og andres studier [27], ligesom systematiske oversigter vurderer risiko for bias i de inkluderede studier [28]. I undervisning, der gennemgår forskningsresultater eller artikler, f.eks. journal clubs, kan vurdering af risiko for bias give gode diskussioner. Det samme gør sig gældende, når der laves kliniske instrukser og retningslinjer.

Konklusion

Bias betyder systematiske afvigelser. Det er afgørende systematisk at kunne vurdere risiko for bias i studier. Det gennemføres ved brug af et redskab, der er specifikt for studiedesignet. Bias kan f.eks. samles i fire overordnede kategorier: selektionsbias, informationsbias, rapporteringsbias og andre bias. Vurdering af risiko for bias kan bruges når som helst i forskningsprocessen og ikke kun for udgivne artikler. Desuden kan den bidrage til en saglig og kritisk diskussion, når forskningsresultater gennemgås i klinikken, så både spild af samfunds- og forskningsressourcer på uvirksomme behandlinger minimeres.