Risikofaktorer for kronisk leddegigt

Kronisk leddegigt (reumatoid artrit) er en kronisk inflammatorisk ledsygdom, der hvert år opstår hos mellem 25 og 50 for hver 100.000 personer. Sygdommen skyldes sandsynligvis et samspil mellem arvelige og miljømæssige faktorer, heriblandt forskellige infektiøse, reproduktive og livsstilsrelaterede faktorer. Det er fremtidige årsagssøgende studiers opgave at belyse dette samspil nærmere.

Kronisk leddegigt (reumatoid artrit [RA]) er en kronisk inflammatorisk ledsygdom, hvor smerte og stivhed i leddene gradvist udvikles. Hvert år opstår der mellem 25 og 50 nye tilfælde af RA for hver 100.000 personer. Sygdommen forekommer overalt i verden, men forekomsten varierer mellem geografiske områder, aldersgrupper og køn. I kaukaside populationer er prævalensen af RA 0,5-1%. Omkring to tredjedele af patienterne er kvinder, og de fleste nye tilfælde opstår hos personer over 50 år (1). RA er en autoimmunsygdom, men trods sin hyppighed er årsagerne til sygdommen stort set ukendte. I det følgende gives der en oversigt over foreslåede risikofaktorer for RA (Fig. 1 ).

Arvelige faktorer

Tvillingestudier har vist, at enæggede tvillinger oftere er konkordante for RA end tveæggede tvillinger, med konkordansrater på henholdsvis 15% og 4% (2). I et nyt dansk studie med relativt få tvillinger med RA fandt man dog ingen forskel på konkordansrater hos enæggede og tveæggede tvillinger (3).

Det blev i 1978 observeret, at individer med RA sig- nifikant oftere havde vævstypen HLA-DR4 end raske kontrolpersoner (4). I en række studier har man siden bekræftet associationen mellem bestemte subtyper af HLA-DR4 og RA, og man har endvidere fundet, at også subtyper af HLA-DRB1 allelerne HLA-DR1, HLA-DR10 og HLA-DR14 i nogle populationer er associeret med en øget risiko for RA (5). Fælles for de RA-associerede vævstyper er, at de indehol- der aminosyresekvensen Gln-(Lys/Arg)-Arg-Ala-Ala (Q(K/ R)RAA) i position 70-74 i den tredje hypervariable region af HLA-DRB1, hvorimod HLA-DR4-alleler uden association til RA-risiko ikke koder for denne sekvens. Disse fund danner baggrund for shared epitope -hypotesen, som foreslår, at det er aminosyresekvensen Q(K/R)RAA, der er afgørende for RA-risikoen (6).

I et populationsbaseret studie af patienter med tidlig polyartrit er det blevet foreslået, at sammenhængen mellem risiko for RA og shared epitope er mere moderat (to gange forøget risiko ved tilstedeværelse af shared epitope ) end tidligere antaget (7). I flere studier har man desuden antydet en sammenhæng mellem shared epitope og sygdomsprogression (8). De fleste studier af sammenhængen mellem shared epitope og risikoen for RA har dog været baseret på patienter fra hospitaler, og da disse patienter muligvis har klinisk mere alvorlig sygdom end patienter fra populationsbaserede studier, er der fare for, at faktorer, der udelukkende forværrer sygdommen (sygdomsmodificerende faktorer), er blevet beskrevet som risikofaktorer. Det er således på baggrund af hidtidige studier vanskeligt at afgøre, hvilken af disse roller shared epitope spiller.

Mannose-bindende lektin

Mannose-bindende lektin (MBL) er et serumprotein, som er involveret i organismens første forsvar mod fremmede mikroorganismer. MBL øger fagocytose og kan aktivere komplementsystemet. Individer, der er homozygote for det normale MBL-allel (A/A), har 6-8 gange højere serumkoncentration af funktionelt MBL end heterozygote individer (A/0), mens individer, som er homozygote for MBL-variant-alleler (0/0), har et næsten umåleligt niveau af MBL (9). Tilstedeværelse af MBL-variant-alleler er fundet at hænge sammen med såvel øget risiko for RA (10) som med tidlig sygdomsdebut (9) og klinisk alvorligere sygdom (10).

Infektiøse faktorer

Arvelige faktorer alene kan ikke forklare, hvorfor nogle mennesker får RA. En række infektiøse faktorer er foreslået som medvirkende årsag til RA. Flere undersøgelser har beskrevet forhøjede antistoftitre mod Epstein-Barr virus (EBV) i serum fra patienter med RA (11). En øget forekomst af DNA fra EBV, parvovirus B19 eller Mycoplasma fermantans er desuden fundet i synovialvæv fra patienter med RA (12-14).

Ydermere diskuteres tarmfloraens betydning for risikoen for RA. Forhøjede serum antistoftitre mod blandt andet Proteus mirabilis (15) og Escherichia coli (16) samt øget forekomst af Clostridium perfringens i faeces er fundet hos RA-patienter (17). Som et alternativ til en kausal sammenhæng mellem en bestemt tarmflora og RA bør det dog bemærkes, at nonsteroide antiinflammatoriske medikamenter menes at øge tarmpermeabiliteten, og at denne behandling derfor muligvis kan forklare disse observationer.

Det er et gennemgående problem, at det ud fra hidtidige studier af infektiøse faktorer er umuligt at afgøre, om infektion (og dermed forøget antistofniveau) er årsag til RA, eller om et forøget antistofniveau skyldes, at personen har eller er ved at udvikle RA. Ligeledes kan påvisning af mikrobielt DNA kun sandsynliggøre en ætiologisk sammenhæng, idet sådant materiale kan være ført til synovialvævet med inficerede lymfocytter efter sygdomsstart. Der er således på dette felt behov for prospektive studier.

Samspil mellem arvelige og infektiøse faktorer

En udbredt teori om mekanismen bag en infektiøs årsag til RA er, at en eller flere bakterier eller virus initierer sygdomsprocessen via antigener, som minder om værtens egne antigener, men som dog er tilstrækkelig forskellige fra disse til at forårsage en immunreaktion. På grund af ligheden mellem patogen og værtsantigener vil patogenspecifikke T-celler krydsreagere med værtsceller og forårsage vævsødelæggelse. Denne mekanisme kaldes molecular mimicry. Der er stor lighed mellem aminosyresekvensen Q(K/R)RAA i HLA-typer forbundet med øget risiko for RA og aminosyresekvenser fundet i flere af de infektiøse kandidater. Dette danner baggrund for ideen om, at shared epitope spiller en rolle for udvikling af RA ved molecular mimicry, og at der således sker et samspil mellem arvelige og infektiøse faktorer.

Idet MBL er involveret i organismens forsvar mod fremmede mikroorganismer, vil et lavt niveau af funktionelt MBL øge risikoen for infektioner. Den ovenfor nævnte sammenhæng mellem MBL-genotype og risiko for RA kunne således forklares ved et samspil mellem MBL-genotype og infek-tiøse faktorer.

Reproduktive og hormonelle faktorer
Paritet

Den kvindelige overvægt af RA-patienter har dannet baggrund for en række studier af børnefødslers og kønshormoners betydning for sygdomsrisikoen. Flere casekontrolundersøgelser har vist, at nulliparae og kvinder, der kun har født få børn, har en øget risiko for RA (18). I nyere registerbaserede undersøgelser har man sat spørgsmålstegn ved sammenhængen mellem nulliparitet og risiko for RA (19), men det retfærdiggør ikke, at denne hypotese forkastes.

Den mulige sammenhæng mellem RA og nulliparitet kan enten skyldes, at individer, der er disponerede for RA, har sværere ved at få børn, eller at graviditet beskytter mod RA. Et par studier antyder, at kvinder, der får RA, har sværere ved at få børn end raske kontrolpersoner, allerede før sygdommen bryder ud (20). De kliniske symptomer på RA vil ofte aftage under en graviditet og genopblusse efter fødslen (21). Flere studier tyder på, at graviditet ikke beskytter mod RA, men blot udsætter sygdommens frembryden, således at færre nye tilfælde af RA opstår hos gravide kvinder, mens flere nye tilfælde ses i månederne efter en fødsel (22). Såfremt der er en reel sammenhæng mellem paritet og RA, er den mest sandsynlige forklaring, at kvinder, der er disponeret for RA, har sværere ved at få børn.

Spontan abort og dødfødsel

Den mulige sammenhæng mellem paritet og risiko for RA kunne skyldes en øget forekomst af spontane aborter eller perinatale dødsfald blandt kvinder, der får RA. Blandt flere undersøgelser står to studier dog alene med deres fund af øget risiko for RA efter spontan abort (23) eller perinatalt dødsfald (24).

P-piller og perimenopausale hormoner

Det blev i 1978 rapporteret, at incidensen af RA blandt ca. 23.000 kvinder, der tog p-piller, var halvt så stor som incidensen blandt et tilsvarende antal kvinder, der aldrig havde taget p-piller (25). Resultaterne fra flere studier har siden bekræftet, at brugen af p-piller er forbundet med mindsket risiko for RA eller mindre alvorlig sygdom, men andre har af-vist, at der skulle være en sammenhæng. I flere metaanalyser er det vist, at der overordnet set ikke var nogen sammenhæng mellem brug af p-piller og risiko for RA (26). En tydelig forskel fremkom imidlertid mellem studier baseret på hospitalspatienter (relativ risiko = 0,49 [95% CI: 0,39-0,63]) og populationsbaserede studier (relativ risiko = 0,95 [95% CI: 0,78-1,16]), og det blev på baggrund heraf foreslået, at p-piller har en sygdomsmodificerende effekt og således beskytter mod klinisk alvorlig RA, men ikke imod at få sygdommen (26).

I en del studier har man undersøgt, om perimenopausal østrogenbehandling har betydning for, om man får RA. Vandenbroucke et al fandt i 1986 en nedsat risiko for RA blandt brugere af kvindelige kønshormoner i overgangsalderen (27), men andre studier har dog ikke kunnet bekræfte denne sammenhæng.

Amning

Amnings betydning for risikoen for RA blev første gang undersøgt i et casekontrolstudie af 187 kvinder, der fik RA inden for et år efter en graviditet, og 149 kontrolkvinder. Amning efter første graviditet var forbundet med en signifikant fem gange forøget risiko for at få RA, hvorimod der ingen signifikant sammenhæng var med amning efter anden eller tredje graviditet (28). I en opfølgning af studiet blev det desuden foreslået, at amning forværrer de kliniske symptomer hos førstegangsfødende RA-patienter (29). I strid hermed fandt man i et norsk prospektivt studie, at amning var forbundet med reduceret risiko (30). Dette fund bør dog tolkes med forsigtighed på grund af metodemæssige svagheder, deriblandt brug af et dødsårsagsregister til identifikation af patienter med RA. Desuden var tidspunktet for RA-diagnose ikke kendt i dette studie, og sygdomsdebuten kunne således have fundet sted forud for ammeperioden.

Rygning

Der er bred enighed om, at rygning er en risikofaktor for RA (31, 32), og flere studier tyder på, at risikoen forbundet med rygning er relativt større for mænd end for kvinder (31). Det er uvist, om sammenhængen med rygning skyldes biologiske faktorer, eller om rygning blot hænger sammen med andre livsstilsrelaterede faktorer, som påvirker risikoen for RA (confounding ).

Ernæring

I en række studier belyses kostens betydning for det kliniske forløb af allerede opstået RA. En symptomlindrende effekt er fundet ved højt indtag af n-3 fedtsyrer (33), ved højt indtag af antioxidanter (34), samt under faste og ved indtagelse af vegetarisk diæt (35). Derimod belyser man kun i få studier kostens betydning for risikoen for at få RA. Resultaterne af disse studier antyder, at højt indtag af fisk, olivenolie og antioxidanter beskytter mod udvikling af RA (36-38).

Konklusion

Det fremgår af ovenstående, at ingen enkeltårsag kan forklare, hvorfor nogle mennesker får RA, men at sygdommen sandsynligvis skyldes et samspil mellem en række arvelige og miljømæssige faktorer. Fremtidige studier bør derfor flytte fokus fra effekten af enkeltfaktorer, til hvordan samspillet mellem forskellige faktorer, både arvelige og miljømæssige, kan have betydning for udviklingen af RA.

Flere metodemæssige forklaringer kan gives på de hidtil meget forskellige resultater, heriblandt problemer, der er forbundet med valg af cases og kontrolpersoner, recall bias,confounding , interaktion mellem faktorer samt manglende skelnen mellem risikofaktorer og sygdomsmodificerende faktorer. Ydermere er det uvist, om RA i virkeligheden er en heterogen gruppe af symptomatisk beslægtede sygdomme med forskellig ætiologi.

Perioden 2000-2010 er af WHO udnævnt til bevægeapparatets årti, og fokus er dermed rettet mod en række folkesygdomme, heriblandt RA. Med støtte fra Gigtforeningen og en række private fonde har Afdeling for Epidemiologisk Forskning på Statens Serum Institut igangsat en række undersøgelser til belysning af risikofaktorer for kronisk leddegigt. Disse inkluderer såvel prospektive undersøgelser baseret på registerdata og blodprøveanalyser som en omfattende interviewundersøgelse, som vil blive gennemført i tæt samarbejde med reumatologiske hospitalsafdelinger.

Merete Bendixen, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Afde-ling for Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut, DK-2300 København S.

Antaget den 2. december 2002.

Statens Serum Institut, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Afdeling for Epidemiologisk Forskning, København.

Tak til Søren Jacobsen (Medicinsk Center, Reumatologisk Klinik, H:S Bispe-bjerg Hospital) og til Allan Wiik (Autoimmunafdelingen, St atens Serum Institut) for gennemlæsning og kommentarer til manuskriptet.

Projektet har modtaget støtte fra følgende fonde: Gigtforeningen (bevillings-nummer 233-1067-18.01.01MP, 233-1067-25.04.01MP og 233-1067-26.08.02), Margarethe Astrid Hedvig Schaufuss Legat, Aase og Ejnar Danielsens Fond, Poul Martin Christiansens Fond, Lily Benthine Lunds Fond, Gangstedfonden, Familien Hede Nielsens Fond, Lægeforeningens Forskningsfond, Apotekerfonden af 1991, Frimodt-Heineke Fonden, Direktør Ib Henriksens Fond, Henny og Helge Holgersens Mindelegat, Dagmar Marshalls Fond, Torben & Alice Frimodts Fond, Krista og Viggo Petersen's Fond, Direktør Kurt Bønnelycke og Hustru fru Grethe Bønnelyckes Fond, Max Fodgaard Fonden, Smedemester Niels Hansen og hustrus legat, Civilingeniør Frode V. Nyegaard og hustrus Fond, Frede Duelund Nielsens Legat, Oldermand, slagtermester Ryholts Legat.

Ovenstående oversigt hviler på en større litteraturgennemgang end littera-turlistens 38 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.