The role of calciumsensing receptor and signalling pathways in the patho- physiology in two in vitro models of malignant hypercalcemia:

Arbejdet udgår fra Forskningscenter for aldring og oesteoporosis, Geratrisk Afd., Glostrup Hospital, Osteoporose og Knoglemetabolisk enhed, Klinisk-biokemisk Afd., Hvidovre Hospital, Laboratoriet for molekylær kardiologi, Kardiologisk Afd., B, Rigshospitalet, og Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension, Dept. of Medicine and Membrane Biology Program, Div. of Endocrinology, Diabetes and Hypertension and Harvard Medical School, Boston, USA.

Calciumreceptoren er en syv tramsmebran-receptor også kaldet G-protein-koblet receptor, der er integreret i cellemembranen. Calciumreceptoren er følsom over for ekstracellulært calcium og andre kationer. Calciumreceptorens væsentligste funktion er at regulere parathyroideahormon og nyrerens calciumhomeostase. Velbeskrevne funktioner af ekstracellulært calcium ved cancer vil ved fundet af calciumreceptoren i mange maligne celler blive forstået i et andet lys. Denne afhandlings formål er at belyse calciumreceptorens promaligne funktion i cancer med fokus på vores resultater i en in vitro- model for humoral hypercalcæmi ved malignitet. I en primær cellekultur af testis Leydig cancer H-500 celler fandt vi, at stimulering af calciumreceptoren øger cellernes malignitet. Således at stimulering af calciumreceptoren i H-500-cellerne øger cellernes produktion af parathyroideahormonrelateret peptid, som er den humorale årsag til hyperkalkæmi in vivo ved malignitet. Tumorcellernes væksthastighed blev ligeledes øget efter stimulering af calciumreceptoren i H-500-cellerne, fordi proliferationen blev øget og cellerne blev beskyttet mod programmeret celledød. Calciumreceptorstimulering i H-500-cellerne medførte ligeledes en opregulering af et onkogen kaldet »pituitary tumor transforming gene« eller »securin«. Derimod havde aktivering af calciumreceptoren ingen effekt på »securin« i en astrocytomcellelinje, hvorimod andre stoffer og cytokiner, som menes at modulere cellevæksten, havde effekt på securinekspressionen. Securin er derfor en mulig markør for malignitet og et terapeutisk mål i celler, hvor calciumreceptoren stimulerer væksten af cellerne. Nitrogenoxydsyntase er et enzym i tre isoformer. Vi fandt, at calciumreceptoren opregulerer inducerbart nitrogenoxydsyntase men ikke de to andre isoformer. Den calciumreceptorinducerede opregulering af inducerbart nitrogenoxydsyntase var endvidere efterfulgt af øget produktion af nitrogenoxyd. Øget nitrogenoxydproduktion er beskrevet som værende promalignt i visse cancerformer. Stimulering af calciumreceptoren medfører således opregulering af flere promaligne egenskaber i vores model for humoral hyperkalkæmi ved malignitet. En blokering af calciumreceptoren eller et intracellulært signaleringsmolekyle distalt for denne synes derfor som en lovende farmakologisk interventionsmulighed. Dog vil en calciumreceptorblokker formentligt være forbundet med store bivirkninger på grund af receptorens centrale rolle i calciumhomeostasen. Konklusionen på denne række arbejder er, at calciumreceptoren spiller en divers rolle ved forskellige cancerformer, og i vores model for humoral hyperkalkæmi ved malignitet er den promalign. Calciumreceptorens rolle i cancer er dog ikke altid promalign, da calciumreceptoren i coloncancer formentlig hæmmer vækst.