The role of tumor necrosis factor alpha (TNF) on insulin resistance and vascular dysfunction

Denne ph.d.-afhandling består af to manuskripter og en sammenfatning, baseret på humane studier udført på H:S Bispebjerg Hospital (dog initieret på Amtssygehuset i Gentofte).

Personer med type 2-diabetes har øget produktion af cytokinet tumornekrotiserende faktor alfa (TNF-α ). Formålet var at belyse en mulig rolle for TNF-α i udvikling af aterosklerose ved insulinresistens. Studierne blev udført i to faser.

1. fase : Endotelfunktion blev vurderet hos raske, slanke mænd ud fra stigningen af underarmsgennemblødning - målt med venøs okklusions-pletysmografi - under acetylcholin-infusion i arteria brachialis. Denne øges yderligere med saminfusion af insulin og derved estimeres endotelinsulinfølsomhed. Når TNF-α blev tilføjet til infusionerne (basalkoncentrationen øget med en faktor 100) blev vasodilatationen og glukoseoptagelse hæmmet.

2. fase : En gruppe overvægtige patienter med type 2-diabetes blev randomiseret til behandling/kontrol med en specifik TNF-α-hæmmer, etanercept. Ud over den vaskulære og den metaboliske insulinfølsomhed i underarmen blev der undersøgt helkropsinsulinfølsomhed med hyperinsulinæmiske euglykæmiske clamps og β-celle-funktion med intravenøs glukosetolerancetest. På trods af, at etanercept medførte et markant og signifikant fald af de systemiske inflammationsmarkører C-reaktiv protein og interleukin-6, blev der ikke påvist ændringer i karfunktionsmålinger, i glukosoptagelse i underarmen eller i helkropsinsulinfølsomhed.

Konklusioner: 1) En akut og markant stigning af TNF-α medfører vaskulær og metabolisk insulinresistens samtidig. 2) Modifikation af det subkliniske inflammation hos overvægtige personer med type 2-diabetes ved TNF-α-hæmmeren etanercept forbedrede ikke insulinresistens.