Rygnings og rygestopmidlers interaktion med lægemidler

Der er en stor andel af daglige rygere i Danmark. I 2020 røg 13% af danskerne dagligt og 6% lejlighedsvis tobak [1]. Rygestatus er væsentlig viden for behandleren, både hvad angår vurdering af risiko for fremtidig sygdom [2-4], prognose for nuværende sygdom [4] og for behandlingen i sig selv. Sidstnævnte skyldes bl.a., at rygning kan påvirke omsætningen af lægemidler og dermed behandlingseffekt og/eller forekomst af bivirkninger.

Patientens lægemiddelbehandling bør ikke stå i vejen for eller give anledning til væsentlig bekymring om rygestop. Dog skal man være opmærksom på, at nogle lægemidlers omsætning kan påvirkes af rygning, og at dosisjustering i forbindelse med ændring i rygestatus derfor kan være nødvendig.

Tobaksrøg

Man vidste allerede for over 50 år siden, at rygning kan påvirke lægemiddelomsætningen hos mennesker [5]. Dette skyldes polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH), der dannes i forbindelse med ufuldstændig afbrænding af organisk materiale. Der er identificeret over 500 PAH, og foruden indirekte effekter er flere af dem karcinogene [6]. PAH i tobak inducerer specifikke enzymer, især CYP1A2, men også i mindre grad CYP3A4 og CYP2C19 [7], hvilket kan medføre behov for højere doser af nogle lægemidler hos rygere end hos ikkerygere. Det er ikke undersøgt nærmere i denne sammenhæng, men denne mekanisme sandsynliggør, at også cannabisrygning har tilsvarende effekt på leverenzymerne [8].

CYP-enzymer

Leveren er ansvarlig for metabolisme og evt. udskillelse af de giftstoffer, som kroppen udsættes for [9]. Det vigtigste enzymsystem, der katalyserer metabolismen af lægemidler, er cytokrom-P450 (CYP) [10, 11]. I sammenhæng med rygning er det CYP1A-familien, der er interessant, da denne enzymfamilie i væsentlig grad induceres af PAH gennem øget genekspression [8].

CYP1A

CYP1A1 findes primært i ekstrahepatisk væv, mens CYP1A2 primært findes i leveren [8, 10, 12] og kan tilskrives ca. 4% af lægemiddeloxidation hos mennesker [10]. Enzymniveauet reguleres bl.a. via en aromatisk kulbrintereceptor (aromatic hydrocarbon receptor (AhR)), der i varierende grad kan induceres af en lang række kemikalier. En AhR fungerer som en ligandkoblet transkriptionsfaktor, der ved aktivering translokeres ind i cellen, interagerer med promotorregionen på CYP1A-generne og genererer øget transkription og translation af CYP1A-enzymer [8, 12]. CYP1A2/1A1 katalyserer foruden omdannelse af lægemidler bl.a. omdannelsen af endogene forbindelser som steroider og retinoler samt eksogene forbindelser som karcinogener, PAH og andre prokarcinogener til bl.a. aktive karcinogener [10, 12, 13].

Der er stor individuel variation i CYP1A2-medieret lægemiddelomsætning, og 35-75% af variationen kan formentlig tilskrives genetiske faktorer. Der er fundet forskelle i CYP1A2 mRNA- og proteinekspression på 15-40 gange i leveren hos mennesker [10]. Det er sandsynligt, at dette har klinisk betydning, både hvad angår lægemiddelomsætning, og hvad angår omsætning af prokarcinogener – med mulig forøget risiko for cancer hos individer med genetisk variant af CYP1A2 med høj inducerbarhed [10].

Niveauet af CYP1A2-induktion afhænger også af antal daglige cigaretter, der ryges. Således viste et populationsbaseret studie med 863 rygere, at 11-20 cigaretter dagligt øger CYP1A2-aktiviteten 1,66 gange [10], mens man i et andet studie med 73 patienter med skizofreni fandt, at 7-12 cigaretter dagligt var nok til at inducere omsætning af clozapin og olanzapin maksimalt. I sidstnævnte studie fandt man således ingen forskel i clozapins plasmakoncentrationer mellem patienter, der røg 7-12 cigaretter dagligt, og patienter, der røg > 20 cigaretter dagligt [14], hvilket betyder, at en ændring i dagligt tobaksforbrug fra f.eks. 40 til 20 cigaretter ikke vil påvirke enzyminduktionen og dermed ikke kræve dosisjustering.

Betydningen af CYP1A2-induktion i forhold til påvirkning af lægemidlers plasmakoncentration afhænger bl.a. af, om lægemidlet har et smalt terapeutisk indeks, samt om det har andre omsætningsveje end kun CYP1A2. F.eks. omsættes clozapin primært af CYP1A2 og har et smalt terapeutisk indeks, mens olanzapin – foruden CYP1A2 – også omsættes af bl.a. CYP3A4 [7]. Derfor bliver interaktionen mellem rygestop og clozapin mere klinisk relevant end interaktionen mellem rygestop og olanzapin.

Nikotin

Nikotin, hovedingrediensen i tobak, giver anledning til nydelsen ved tobak og er svært afhængighedsskabende [15].

Nikotin binder til nikotinerge acetylkolinreceptorer i hjernen. Disse opreguleres ved regelmæssig eksponering for nikotin [4], således at der udvikles tolerans. I hjernen har nikotin en stimulerende effekt via påvirkning af locus caeruleus og en belønningseffekt medieret af det limbiske system [16]. Derudover er nikotinpåvirkning på den korte bane vist at forbedre kognitive funktioner, herunder forbedret årvågenhed, hukommelse og opmærksomhed. Der er desuden mulige neuroprotektive effekter af nikotin på neurodegenerative sygdomme [4].

Den maksimale farmakodynamiske effekt af nikotin opnås allerede inden for fem minutter efter inhalation [8]. Nikotin omsættes i stor grad til forskellige metabolitter af det hepatiske enzym CYP2A6. Herefter udskilles det i urinen [8]. Nikotin kan have farmakodynamiske interaktioner med lægemidler, f.eks. takykardi ved samtidig brug af adenosin [17], men ved opslag i en interaktionsdatabase synes kun nikotins interaktion med bupropion for nuværende at være vurderet af klinisk relevans [18].

Rygestopmidler

Rygere, der ryger mere end 8-10 cigaretter dagligt, og som ryger den første cigaret inden for en halv time efter at være stået op, karakterises som afhængige af nikotin, og de bør tilbydes rygstopmedicin. De bedste resultater i forbindelse med rygestop opnås ved medicinsk behandling kombineret med professionel rygestopvejledning. Førstevalgsbehandling af rygestop er vareniclin og nikotinerstatningsprodukter, efterfulgt af bupropion som andetvalg [19].

Vareniclin

Vareniclin fungerer som partiel, selektiv agonist på nikotinacetylkolinreceptorerne, hvorved den virker som kompetitiv agonist til nikotin, når dette er til stede. Således nedsættes såvel abstinenssymptomer som nydelsen ved rygning [19].

Bupropion

Bupropion er oprindeligt registreret som et antidepressivum, der siden viste sig effektivt til anvendelse ved rygestop. Bupropion hæmmer genoptagelsen af noradrenalin og dopamin fra synapser i centralnervesystemet samt har antagonistisk effekt på nikotinreceptoren. Det er dog uvist, præcis hvilken mekanisme der forårsager den rygestopmedierende effekt [19, 20].

Interaktioner mellem tobaksrøg og lægemidler

Relevante lægemidler i denne sammenhæng er lægemidler, der omsættes af CYP1A2. Den inducerende effekt af PAH kan medføre behov for øget dosis for at opnå tilstrækkelig plasmakoncentration. Omvendt vil kraftig reduktion i antal cigaretter eller pludseligt rygeophør kunne medføre nedsat eller ophørt induktion af CYP1A2, medførende forøgelse af plasmakoncentrationen med risiko for bivirkninger.

Enzyminduktion pga. rygning opstår over 1-2 uger. Nikotinsubstitutionspræparater og e-cigaretter er uden virkning på enzymet [21, 22].

Der er ikke mange lægemidler, som interagerer med tobaksrøg. Til gengæld er den heterogen og udgøres af en række lægemidler, der i øvrigt har meget lidt til fælles. Således spænder indikationer og virkningsmekanismer bredt. I nærværende artikel er interaktionsdatabasen Stockley’s Interactions Checker primært anvendt til fremsøgning af interaktioner [18]. Denne lavpraktiske tilgang er valgt, da det er en omfattende database, som er lettilgængelig, og som mange klinikere har til rådighed, og da den medtager både farmakokinetiske og –dynamiske interaktioner. Der er således ikke anvendt primærlitteratur. På baggrund af søgningen i Stockley’s er der lavet en inddeling i lægemidler, som hhv. har klinisk betydende interaktioner med rygning (Tabel 1) og lægemidler, hvor der muligvis er en klinisk betydende interaktion (Tabel 2). Lægemidler, hvor der ikke vurderes at være en (mulig) klinisk betydende interaktion, er helt udeladt af tabellerne. Alle beskrevne lægemidler er efterfølgende slået op i opslagsværket Micromedex [16].

De præparater, hvor der er vist størst påvirkning af rygning, er clozapin, theophyllin og koffein (ikke kun som lægemiddel). Derfor fremgår disse af Tabel 1. Det antipsykotiske lægemiddel clozapin er særskilt interessant pga. den store forekomst af rygning blandt psykiatriske patienter [3], den store påvirkning, rygning har på omsætningen af clozapin, og de potentielt alvorlige bivirkninger af lægemidlet, herunder agranulocytose, myokarditis, kardiomyopati, ekg-forandringer, kramper og malignt neuroleptikasyndrom [18].

Clozapin omsættes bl.a. af CYP1A2 [16]. Plasmakoncentrationen af clozapin er vist at øges med 48% hos ikkerygere i forhold til rygere. Dette betyder, at rygere har behov for højere dosis end ikkerygere for at opnå tilsvarende plasmakoncentrationer. Ved rygestop vil man se stigende plasmakoncentration med risiko for bivirkninger og toksicitet [7], og omvendt ved genoptagelse af rygning vil man forvente nedsat antipsykotisk effekt. Ved rygestop anbefales dosisreduktion med op til 50% over 2-4 uger [18]. Ideelt set bør man følge plasmakoncentrationerne af clozapin før og efter rygestop, så behandlingen løbende tilrettes, og plasmakoncentrationen kan holdes så stabil som muligt.

Theophyllin er indiceret til behandling af astma og KOL, men er pga. alvorlige bivirkninger ikke længere et særlig anvendt lægemiddel [20]. Det omsættes stort set kun af CYP1A2 [16]. Halveringstiden er hos rygere 4,3 timer sammenlignet med 7 timer hos ikkerygere, og rygning øger clearance med 126%. Rygere har derfor behov for øget dosis, og i forbindelse med rygestop bør dosis reduceres med 25-30% efter en uge [18].

Koffein nævnes også pga. det store forbrug af kaffe i Danmark, og fordi koffeinbivirkninger kan risikere at forhindre et ellers succesfuldt rygestop. Koffein omsættes også af CYP1A2, og plasmakoncentrationen af koffein er fundet at være 2-3 gange højere hos ikkerygere end hos rygere [18]. Rygestop vil forventeligt øge koffeinrelaterede bivirkninger som hovedpine, anspændthed, uro og søvnproblemer, især hvis rygestoppet giver anledning til øget kaffeforbrug.

Interaktioner mellem rygestopmidler og andre lægemidler

Der er ikke beskrevet alvorlige interaktioner mellem nikotin og lægemidler. Sammen med bupropion kan hypertension forekomme, hvorfor blodtryk bør monitoreres ved samtidig behandling [18].

Der er ikke fundet nogen beskrevne lægemiddelinteraktioner med vareniclin [18].

Bupropion er en potent hæmmer af CYP2D6, hvorfor interaktioner med lægemidler, der omsættes af dette enzym, kan forekomme. Hæmning af CYP2D6 kan medføre forhøjet koncentration af f.eks. ADHD-midler (atomoxetin), en række antidepressiva (herunder især de tricykliske antidepressiva (TCA) og vortioxetin), antipsykotika (aripiprazol, brexpiprazol), antiarytmika (propafenon, flecainid, metoprolol) samt eliglustat og tetrabenazin. Hæmning kan ligeledes medføre nedsat omdannelse af inaktive lægemidler til aktive substanser, f.eks. tamoxifen, tramadol og kodein [23].

Farmakodynamisk er der ved kombination med serotonerge lægemidler (f.eks. SSRI, opioider, monoaminooxidase (MAO)-hæmmere) øget risiko for serotonerge bivirkninger, herunder serotonergt syndrom. MAO-hæmmere (f.eks. linezolid, rasagilin, isocarboxazid) medfører desuden risiko for hypertensive reaktioner via effekt på katekolaminsystemet [23].

Kramper er en kendt bivirkning ved bupropion, og samtidig behandling med lægemidler, der sænker krampetærsklen, frarådes [23].

Interaktioner mellem bupropion og andre lægemidler er, som for rygning, fundet via opslag i Stockley’s Interactions Checker og fremgår af Tabel 3 [18].

Konklusion

Tobaksrygning kan påvirke plasmakoncentrationen af lægemidler omsat via enzymet CYP1A2 som f.eks. clozapin og theophyllin. Dette betyder, at rygestop kan medføre stigende plasmakoncentration af disse lægemidler og dermed bivirkninger, mens genoptagelse af rygning kan medføre nedsat effekt.

Blandt rygestopmidler har bupropion en række mere eller mindre klinisk betydende interaktioner, især i forhold til psykofarmaka. Øvrige rygestopmidler har ingen klinisk betydende interaktioner.

Man kan tage højde for ovennævnte interaktioner, hvis blot patienter og behandlere i forbindelse med større ændringer i patientens rygestatus er opmærksomme på behov herfor – vurderet ud fra det kliniske billede af effekt og bivirkninger samt evt. plasmakoncentrationsmålinger.

Korrespondance Maija Bruun Haastrup. E-mail: maija@rsyd.dk

Antaget 21. juni 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 29. august 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V02220117