Samtidig infusion af Ringer-laktat og Ringer-acetat med andre lægemidler

Balancerede krystalloider anvendes hyppigt og foretrækkes ofte frem for isotonisk natriumklorid pga. et mere fysiologisk indhold af elektrolytter. Balancerede krystalloider har et lavere indhold af klor end natriumklorid, hvilket mindsker risikoen for udvikling af hyperkloræmisk acidose ved større væskeindgift [1, 2]. I Danmark er Ringer-laktat og Ringer-acetat hyppigt brugt. Her er en del af klorindholdet erstattet af hhv. laktat og acetat. Både laktat og acetat metaboliseres til bikarbonat i hhv. leveren og det perifere væv inklusive muskler [3, 4], hvilket bidrager til en formindsket risiko for metabolisk acidose ved infusion [1-4]. Der er andre fysiologiske effekter af laktat og acetat, men betydningen er ikke helt klarlagt. Indholdet af forskellige elektrolytter i Ringer-laktat og -acetat kan give risiko for uforligelighed ved samtidig infusion af andre lægemidler i samme intravenøse adgang f.eks. under anæstesi eller ved kritisk sygdom.

Der er kun få undersøgelser af forligelighed af lægemidler, der infunderes samtidig med Ringer-acetat, men udfældning med f.eks. ceftriaxon er kendt [5]. Manglende viden om uforligelighed kan medføre fejlagtig administration og i sidste ende måske skade patienter. Formålet med denne artikel er at sætte fokus på uforligelighed og beskrive potentielle udfordringer ved infusion af Ringer-laktat og -acetat sammen med andre lægemidler.

HVAD ER UFORLIGELIGHED?

Lægemidler til intravenøst brug findes som enten færdige opløsninger, koncentrater eller tørstoffer. Koncentrater skal fortyndes, og tørstoffer skal opløses i væske som sterilt vand, glukose eller natriumklorid, før de kan infunderes i et venekateter. Denne blanding sker på baggrund af information om de enkelte væsker og lægemidlers forligelighed [6].

Når to eller flere lægemidler infunderes samtidigt i samme infusionsslange, kaldes det at administrere lægemidler via sidedrop (y-site) (Figur 1). Ved administration på y-site sammenblandes lægemidler i kortere eller længere tid, alt efter hvor på infusionsslangen tilkoblingen foregår.

Uforligelighed mellem lægemiddelopløsninger, herunder infusionsvæsker, kan inddeles i tre kategorier: udfældning, kemisk nedbrydning og forstyrrelse af emulsioner. Der er tale om fysisk-kemiske reaktioner mellem stoffer i blandingerne [7, 8]. Mange lægemidler er svage organiske syrer eller baser, og stor forskel i pH-værdi kan dermed have betydning for forligelighed [7, 9].

Uforligelighed mellem lægemidler kan nogle gange erkendes ved farveændring, udvikling af gas, ugennemsigtighed eller bundfald. I andre tilfælde kan uforligelighed kun konstateres i et mikroskop, da udfældede partikler kan være få mikrometer store (Figur 2). Endelig kan uforligelighed konstateres ved et fald i koncentrationen af et lægemiddel [9].

Et eksempel, hvor uforligelighed kan erkendes ved bundfald, er reaktionen mellem ceftriaxon og calciumholdige væsker. Der er beskrevet udfældning i infusionsslanger samt hvide krystaller i organer efter infusion [5, 10, 11] pga. dannelse af et uopløseligt calcium-ceftriaxon-kompleks [9]. Derfor må ceftriaxon ikke gives sammen med calciumholdige lægemidler som Ringer-laktat eller -acetat.

Ringer-laktat og -acetat og forligelighed

Indholdet af elektrolytter er forskellige i Ringer-laktat og Ringer-acetat (Tabel 1). Ringer-laktat indeholder calcium og Ringer-acetat indeholder calcium og magnesium, der begge kan udfælde blandt andet sulfat, fosfat og karbonat. Ringer-laktat og -acetat bruges i Danmark ikke til at opløse lægemidler, men blandes kun med andre lægemidler på y-site.

Ringer-laktat og -acetat er bufferopløsninger med en pH-værdi på 5,5-7. pH-værdien er derfor stabil ved blanding med andre syrer og baser indtil et vist blandingsforhold (ækvivalenspunktet), hvorefter pH-værdien ændres pludseligt. Bufferkapaciteten medfører, at det er uforudsigeligt, om der opstår uforligelighed, når en lægemiddelopløsning infunderes sammen med Ringer-laktat eller -acetat via y-site. Ringer-laktat og -acetat har dermed andre og potentielt problematiske egenskaber, når det gælder forligelighed, end natriumklorid, der ikke har bufferkapacitet [3, 4].

Dokumentation for samtidig administration på y-site foreligger næsten udelukkende for Ringer-laktat og ikke for Ringer-acetat, der er hyppigst anvendt i Danmark [14]. En oversigt findes i Tabel 2.

HVILKE ANDRE FAKTORER
PÅVIRKER FORLIGELIGHED?

Der er mange faktorer, der påvirker forligelighed, f.eks. kan indholdet af hjælpestoffer i lægemidlet have betydning. Lægemidler, der indeholder det samme aktive stof, kan være tilsat forskellige hjælpestoffer, og dokumentationen for forligelighed kan være knyttet til et lægemiddel fra en bestemt producent. Et eksempel herpå er forskellige piperacillin-tazobactam-præparater, hvor nogle er tilsat hjælpestoffet etylen-diamin-tetra-eddikesyre (EDTA) for at gøre lægemidlet mere opløseligt. Piperacillin-tazobactam, som er tilsat EDTA, er forligelig med Ringer-laktat ved opløsning og sammenblanding på y-site [16, 17]. Danske piperacillin-tazobactam-præparater er ikke tilsat EDTA, hvorfor de ikke må administreres på y-site med Ringer-laktat eller -acetat [18].

Uforligelighed er også afhængig af koncentrationen af lægemidlet. En fortynding af nogle lægemiddelopløsninger kan medføre uforligelighed pga. samtidig fortynding af hjælpestofferne. Et eksempel er nimodipin, der er tungt opløseligt i væske og derfor indeholder ethanol som hjælpestof. Nimodipin administreres på y-site med f.eks. Ringer-laktat eller -acetat, men må ikke fortyndes mere end 1:4, da opløseligheden så vil nedsættes, og nimodipin vil kunne udfældes [19].

Uforligelighed kan også afhænge af, hvor lang tid væsker og lægemidler blandes sammen. Et eksempel er remifentanil. Opløsning af remifentanil med Ringer-laktat eller propofol må ikke finde sted. Remifentanil må dog gerne infunderes på y-site med Ringer-laktat og propofol, idet sammenblandingen foregår i en begrænset tidsperiode [20].

Temperatur og ydre fysisk påvirkning kan også have indvirkning på forligelighed. Ceftriaxon og calciumholdig væske danner større partikler ved højere temperatur. Endelig vil mekanisk påvirkning af opløsningen, f.eks. ved at den bliver rystet, resultere i flere partikler [9, 21]. Dette er ikke nødvendigvis gældende for andre lægemidler, i nogle tilfælde kan det forholde sig modsat.

HVOR HYPPIGT FOREKOMMER UFORLIGELIGHED?

Hvor hyppigt der sker infusion af uforligelige lægemidler, er ringe undersøgt. En opgørelse over administrationer på en tysk intensivafdeling viste, at 7,2% af lægemidlerne var potentielt uforligelige [22]. På en pædiatrisk intensivafdeling i Schweiz fik 3,4% af de indlagte børn uforligelige administrationer, og hos 10% var det uvist, om der kunne være uforligelighed. Ingen børn havde dog kliniske symptomer herpå [23]. En opgørelse fra et indisk sygehus viste, at 29% af 110 patienter havde fået potentielt uforligelige administrationer. Heraf var 11,8% observeret ved udfældning eller farveskifte i infusionsslanger [24].

HVAD ER KONSEKVENSERNE AF UFORLIGELIGHED?

Konsekvenserne efter infusion af uforligelige lægemiddelopløsninger kan være mangeartede. Der kan ses behandlingssvigt, hvis uforligeligheden medfører et fald i koncentrationen af lægemidlet. Der kan opstå lokal irritation, flebitis, trombose og lungeembolier, hvis der infunderes væsker med udfældninger. Udfældning i lungerne kan medføre dannelse af lungegranulomer. Der er også beskrevet infarkt og død [25, 26]. Efter samtidig infusion af calciumholdig væske og ceftriaxon er der beskrevet syv dødsfald blandt nyfødte. Obduktioner viste lungeembolier bestående af udfældninger og hvidt materiale/krystaller spredt i lunger, nyrer, hjerte og lever [5, 11].

INFORMATION OM FORLIGELIGHED

Oplysninger om forligelighed er tilgængelige for nogle lægemidler på hjemmesiderne pro.medicin.dk og iv-vejledninger.dk. Dog er der for de fleste lægemidler ingen informationer om infusion på y-site. Det enkelte lægemiddel har et produktresumé, der nogle gange indeholder information om y-site-administration [6]. The Handbook on Injectable Drugs [27] er guldstandard for forligelighed og findes som webbaserede databaser på interactivehandbook.com og Micromedex [15, 28]. Her findes information om forligelighed med Ringer-laktat til brug ved opløsning og fortynding af lægemidler samt information om forligelighed på y-site. Der er ingen information om Ringer-acetat [3]. Ved opslag i disse databaser er det vigtigt at være opmærksom på forskellen mellem lactated Ringer’s injection (som svarer til Ringer-laktat) og Ringer’s injection (som svarer til Ringer-klorid) (Tabel 1). Ringer’s injection indeholder ikke organiske anioner og er derfor uden bufferkapacitet. Forligeligheden for de to infusionsvæsker er således ikke ens.

Det lokale sygehusapotek kan kontaktes ved spørgsmål om forligelighed og kan vejlede om, hvilke lægemidler der må administreres sammen på y-site.

DISKUSSION OG KONKLUSION

Generelt kan mange lægemidler løbe på y-site sammen med Ringer-laktat [15], men der foreligger næsten ingen information om Ringer-acetat [3], der hyppigst bruges i Danmark [14]. Ringer-laktat og -acetat har bufferkapacitet og indeholder forskellige salte, hvilket gør sammenblanding på y-site kompleks og uforudsigelig. Den manglende viden om uforligelighed kan resultere i, at Ringer-laktat og -acetat fravælges som infusionsvæske pga. potentielle uforligeligheder med andre lægemidler. En anden mulighed kan være, at Ringer-laktat eller -acetat anvendes som infusionsvæske, uden at det overvejes, at der kan være potentielle forligelighedsproblemer. Uforligelighed kan være svær at erkende og kædes ikke nødvendigvis sammen med flebitis, lungeemboli og infarkt. Disse tilstande ses i forvejen ofte hos svært syge patienter, der hyppigt får infusion af Ringer-laktat eller -acetat og andre lægemidler på samme tid. Der er behov for flere studier om y-site-forligelighed af Ringer-acetat.

Forligelighed som et klinisk problem kan afhænge af kontakttiden mellem de anvendte lægemidler. Kontakttiden kan begrænses ved at koble sidedrop til så tæt på venekatetret som muligt. Ved usikkerhed om forligelighed med Ringer-laktat eller -acetat anbefales administration med natriumklorid.

Korrespondance: Anna-Sophie Nørregaard Vinkel.
E-mail: anna_sophie20@hotmail.com

Antaget: 7. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. juni 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk