Sarkoidose

Sarkoidose er en kronisk granulomatøs sygdom med ukendt ætiologi. Sygdommen har en stor diversitet

og et variabelt forløb: fra asymptomatisk og selvlimiterende til progredierende sygdom med alvorlig organskade. Sygdommen kan afficere alle organer, men

hyppigst afficeres lunger og lymfeknuder omkring lungerne [1-3] (Figur 1).

Incidensen er høj i de skandinaviske lande. Den fænotypiske præsentation varierer geografisk. Löfgrens syndrom, der har en god prognose, forekommer hyppigt i de nordeuropæiske lande og sjældent hos afrikanere, mens multiorganinvolvering hyppigere ses hos negroide og japanere [4-6]. I Danmark er incidensen 7,2 pr. 100.000 personår, og der diagnosticeres ca.

400 tilfælde af sarkoidose om året [7]. Der er øget forekomst af sarkoidose blandt personer, der er beslægtede med patienter med sarkoidose, og sygdommens forløb og graden af organinvolvering er relateret til visse

HLA-genotyper [1, 8, 9]. Flere opdages tilfældigt i forbindelse med undersøgelse af anden årsag, f.eks. ved røntgenoptagelser af thorax forud for en operation. Sygdommen kan forekomme i alle aldersgrupper, men ses oftest i 25-40-årsalderen, og hos kvinder ses et incidens-peak i 65-69-årsalderen. Sygdommen forekommer lige hyppigt hos mænd og kvinder.

Sarkoidose er resultatet af et overaktivt immunrespons, der er medieret af både det cellulære og det adaptive immunsystem [1, 2, 10]. Årsagen er ukendt, men sygdommen menes at være initieret af et antigenrespons hos genetisk disponerede individer. Antigenet er muligvis infektiøst, og mykobakterier samt propionibakterier har været i søgelyset [10]. Tilstedeværelse af samtidig antigeneksposition og genetisk disposition menes at være obligat for manifest sygdomsudvikling.

Patologisk ses der akkumulering af T-lymfocytter, mononukleære makrofager og granulomer. Granulomerne består af en kerne af epiteloide celler, makrofager og flerkernede kæmpeceller omgivet af cluster of differentiation (CD)4⁺-T-lymfocytter. De centrale områder er omgivet af CD8- og CD4-positive T-lymfocytter, B-lymfocytter, monocytter, mastceller samt fibroblaster og yderst findes ringe af hyalint bindevæv.

Der er ingen central nekrose. Granulomerne kan være metabolisk aktive og kan danne angiotensinkonverterende enzym (ACE), D₃-vitamin og cytokiner som interleukin (IL)1, IL6, tumornekrosefaktor (TNF) og interferon-gamma.

KLINIK

Sarkoidose kan debutere akut med Löfgrens syndrom i form af erythema nodosum, artritis i store led, feber og forstørrede hilære lymfeknuder, som ses på røntgenoptagelser af thorax. Oftest er forløbet dog subakut med gradvis udvikling af symptomer, og der kan være permanente organskader på diagnosetidspunktet. 30-50% har ingen symptomer. Symptomerne afhænger af, hvilke organer der er involverede (Tabel 1). 30-50% er uden symptomer.

Lungerne er afficerede hos > 90% af patienterne, men mange har få eller ingen symptomer. Funktionsdyspnø og tør hoste samt hvæsende vejrtrækning ved involvering af luftvejene er de hyppigst rapporterede. Pleurale og substernale smerter uden relation til de granulomatøse læsioner forekommer, og sjældent ses hæmoptyser. Symptomerne ved lungesarkoidose er således uspecifikke, og tilstanden kan forveksles med andre lungesygdomme f.eks. astma.

Ekstrapulmonale symptomer ses oftest fra hud og øjne (Tabel 1), men opmærksomhed på symptomer fra organer som hjerte og nervesystem er vigtig, da involvering her vil være behandlingskrævende.

Kardial sarkoidose er klinisk betydende hos 5% og kan medføre pludselig død. Patienterne bør henvises til kardiologisk vurdering på lav indikation. Ved ekg-forandringer, palpitationer, (nær)synkoper og/eller ekkokardiografiske forandringer anbefales det at foretage MR-skanning eller positronemissionstomografi (PET) [12].

Neurosarkoidose kan manifestere sig ved facialisparese eller andre kranienervepareser, hovedpine og neuropati, men et bredt spektrum af symptomerne er afhængige af sygdommens lokalisering [1].

Ved opfølgning for pulmonal sarkoidose screenes der for ekstrapulmonale manifestationer med objektiv undersøgelse, ekg, blodprøver og evt. øjenundersøgelse [1].

Almensymptomer som generel utilpashed og vægttab er hyppige. Mange patienter (> 50%) er plaget af fatigue, der kan påvirke livskvaliteten og erhvervsevnen samt medføre social dysfunktion og depression. Fatigue er multifaktoriel og kan skyldes vægtøgning og diabetes som følge af steroidbehandling, søvnforstyrrelser og hypotyreose [13, 14]. Small fiber neuropathy (SFN) med perifere smerter, paræstesier og autonom dysfunktion ses hyppigt ved sarkoidose og kan forværre trætheden og livskvaliteten [15]. Fatigue, livskvalitet og SFN er eksempler på patient-reported outcome measures (PROMs), der i de senere år er kommet i fokus som udtryk for en mere helhedsorienteret tilgang til patienten. Der er udviklet forskellige skalaer til objektivisering af PROMs [16]. PROMs korrelerer dårligt med de øvrige parametre for sygdomsaktivitet og responderer ofte dårligt på behandlingen.

PARAKLINISKE UNDERSØGELSER

Biokemiske markører

Biokemiske markører kan støtte diagnosen sarkoidose. Angiotensinkonverterende enzym (ACE) bruges til vurdering af granulombyrden og som markør for sygdomsaktivitet. Sensitiviteten af ACE er 57% og specificiteten 90% [2, 17]. Der findes forskellige genotyper af ACE. Niveauet i serum er derfor både relateret til sarkoidosens aktivitet og ACE-genotypen, hvilket limiterer brugen af de gængse referenceværdier for ACE [18, 19]. Interleukin 2-receptorniveauet kan være forhøjet som udtryk for aktivitet af T-cellekomponenten, men markøren har ikke høj specificitet. Typisk ses der hypergammaglobulinæmi og lymfopeni [1, 20].

Billeddiagnostik

Radiologisk inddeles pulmonal sarkoidose i fem stadier, som ses ved røntgenoptagelse af thorax i to plan og har betydning for vurdering af aktivitet, behandling og prognose (Figur 2): Stadium 0: normalt røntgenbillede af thorax. Stadium I: bilateral forstørrelse af lymfeknuder i lungehilus/mediastinum uden lungeinfiltrater. Stadium II: forstørrede lymfeknuder i lungehili/mediastinum med lungeinfiltrater. Stadium III: lungeinfiltrater uden hilusadenitis og uden tegn til fibrose. Stadium IV: lungeinfiltrater med fibrose, cystedannelse og skrumpning af overlapperne med optrækning af lungehili (end-stage disease).

På high resolution-CT (HRCT) af thorax ses parenkymforandringer som perihilære infiltrater og mikronoduli med perilymfatisk distribution (stadium II, III og IV) og apikale fibrotiske forandringer (stadium IV).

Med PET kan man som led i diagnostikken identificere okkulte organmanifestationer forud for planlægning af egnet biopsilokalisering. PET anvendes desuden til vurdering af sygdomsaktivitet og behandlingsrespons, og ved kardial sarkoidose er den sammen med MR-skanning med gadoliniumkontrast et vigtigt led i diagnostikken [21, 22]. MR-skanningsbilleder med late gadolinium enhancement (LGE) i hjertet prædikterer høj risiko for pludselig død, mens MR-skanningsbilleder uden LGE udelukker kardial sarkoidose [23-

25].

LUNGEFUNKTION

Der ses nedsat lungefunktion hos ca. 20% af patienterne med stadium I- og hos 40-70% af patienterne med stadium II-, III- og IV-sarkoidose [3]. Hyppigst ses der et restriktivt mønster med nedsat diffusionskapacitet, mens et obstruktivt mønster ses hos 30-50% og kan være forårsaget af endobronkial involvering, stenoser, peribronkial fibrose og hyperreaktivitet i luftvejene [17].

Fald i lungefunktion kan ske ganske gradvist, hvorfor sammenligning af lungefunktionsmålinger over tid anbefales som hjælp til at erkende langsom forværring.

Ultralydvejledt transbronkial nåleaspirationsbiopsi er i løbet af de senere år blevet standardundersøgelse ved mediastinal lymfeknudeinvolvering pga. høj sensitivitet og lav komplikationsrate [26]. Bronkoalveolær lavage vil typisk vise lymfocytær inflammation og forhøjet CD4/CD8-ratio > 3,5.

DIAGNOSE

Sarkoidose er en udelukkelsesdiagnose, og den kræver som udgangspunkt histologisk verifikation af ikkenekrotiserende granulomatøs inflammation med udelukkelse af andre årsager til denne. I følgende tilfælde kan diagnosen dog baseres på det kliniske og radiologiske billede alene [2]: Löfgrens syndrom, Heerfords

syndrom (facialisparese, forstørrede parotisglandler anterior uveitis og subfebrilia), bilateral uveitis og hilusadenitis samt ved bilateral hilusadenitis hos en yngre, asymptomatisk patient.

Differentialdiagnostisk bør man overveje: mykobakterioser, kronisk pulmonal aspergillose ved stadium IV, granulomatøs polyangiitis, lymfom, granulomatøs og lymfocytær interstitiel lungesygdom og sarkoidreaktion sekundært til f.eks. onkologisk stråle- og kemoterapi [1].

Til vurdering af ekstrapulmonal organinvolvering uden histologisk verifikation findes der kriterier til klassificering af fundene som sikker, sandsynlig eller mulig sarkoidose [27].

Diagnostikken ved sarkoidose kan være udfordrende, da symptomerne ofte er uspecifikke og ligeledes ses ved andre sygdomme, og sarkoidose kaldes også »den store imitator«. Der findes ikke en enkelt test, hvormed man kan sikre diagnosen, og det kan resultere i fejl-, under- eller overdiagnostik. Ved sygdomsmanifestationer i flere organer og/eller manglende respons på behandling kan en multidisciplinær tilgang med vurdering og input fra relevante specialer være givtig.

BEHANDLING OG PROGNOSE

Størstedelen af patienterne, ca. 80%, behøver ingen behandling og kommer sig spontant inden for nogle år, af dem får ca. 5% let permanent organskade. I disse tilfælde følges patienterne typisk i 2-3 år. De resterende har et kronisk forløb med progredierende organskade (Figur 3). Her bør behandling initieres for at forhindre organskader, lindre symptomerne og bedre livskvaliteten. Indikationer for behandling er (udtalte) symptomer og/eller progredierende affektion af en eller flere organfunktioner, herunder hyperkalcæmi samt affektion af organer som øjne, lunger, hjerte, lever, nyrer og nervesystem. Flere markører er associeret til prognosen ved sarkoidose (Tabel 2).

Prednisolon er førstevalg. Behandlingen dæmper granulomdannelsen og tåles godt af de fleste. Initialt gives der 20-40 mg dagligt i 6-8 uger efterfulgt af langsom aftrapning, hvor dosis reduceres med 25-50% hver 4.-8. uge, til man når en vedligeholdelsesdosis på 5-15 mg dagligt. Varigheden er i alt 6-18 måneder. Ved langvarig prednisolonbehandling bør vedligeholdelsesdosis højst være 10 mg dagligt [28, 29]. Ved almensymptomer, træthed, artralgier m.m. uden tegn til organpåvirkning kan behandling med 5-10 mg prednisolon dagligt forsøges. Hos 5-10% af patienterne med sarkoidose ses hyperkalcæmi, hvorfor kalkindholdet i blodet skal følges.

Der bør suppleres med disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) i steroidbesparende øjemed ved bivirkninger, manglende symptomkontrol og indikation af sygdomsprogression trods steroidbehandling og/eller vedvarende behov for ≥ 7,5 mg prednisolon dagligt [28, 29]. Methotrexat er førstevalg, fraset ved lever- og neurosarkoidose, hvor azathioprin anvendes. Alternativt kan mycophenolatmofetil, leflunomid eller hydroxychloroquin overvejes. Ved behandlingsrefraktær sygdom eller intolerable bivirkninger af steroid

eller DMARDs kan der ved pulmonal sarkoidose, hudsarkoidose og neurosarkoidose tillægges biologisk behandling med TNF-alfa-hæmmer (infliximab eller adalimumab) [28]. I sjældne tilfælde, hvor sarkoidosen progredierer på trods af behandling, kan lungetransplantation komme på tale.

KONKLUSION

Sarkoidose er en kronisk systemsygdom med variabelt forløb og klinisk præsentation. Histologisk er sygdommen karakteriseret ved ikkenekrotiserende granulomatøs inflammation. Symptomerne er ofte uspecifikke,

og sarkoidose kan forveksles med andre (system)sygdomme. Diagnostikken kræver integration af klinisk, biokemisk og patologisk information, billeddiagnostik samt udelukkelse af differentialdiagnoser. HRCT og PET indgår i den samlede diagnostik, men bidrager også til vurdering af sygdomsmonitorering- og udbredelse.

Løbende monitorering af de kliniske og parakliniske manifestationer er en vigtig del af evalueringen. Patienter med svære symptomer, truende organpåvirkning og/eller kronisk forløb med progredierende organskade behøver behandling.

Korrespondance: Janne Møller. E-mail: jannmoel@rm.dk

Antaget: 7. juni 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. august 2018

Interessekonflikter: ingen.