Sarkomer

Sarkomer er en heterogen gruppe af kræftsygdomme af mesenkymal oprindelse udgående fra bl.a. knogler, muskler, fedtvæv, bindevæv, blodkar og nerveskeder. De opdeles traditionelt i knoglesarkomer og bløddelssarkomer, hvoraf sidstnævnte kan være viscerale og ikke-viscerale. De væsentligste knoglesarkomer er osteosarkom, Ewings sarkom og kondrosarkom. Bløddelssarkomerne klassificeres histo-patologisk i en lang række undertyper baseret på det væv, tumoren mikroskopisk ligner. Der skelnes mellem en lavmalign form med tendens til lokal, invasiv vækst og en højmalign form med tendens til fjernmetastaser (1-2). Hovedparten af sarkomerne kan graderes i tre eller fire malignitetsgrader afhængigt af mitosetal og en række andre karakteristika (1-3). Sarkomer inddeles ofte efter deres lokalisation i de ekstraabdominale og de intraabdominale. De ekstraabdominale sarkomer udgør ca. to tredjedele af alle sarkomer. Til de intraabdominale medregnes sædvanligvis også de retroperitoneale sarkomer beliggende profundt for ryg- og bækkenmuskulaturen. De øvrige intraabdominale sarkomer er lokaliseret i de indre organer og mellem disse. I modsætning til sarkomerne er de tilsvarende godartede tumorer relativt hyppige. De kan give differentialdiagnostiske problemer. Enkelte af disse, som kæmpecelletumorer i knogle og aggressiv fibromatose, har så aggressiv en vækstmåde, at de bør opfattes og behandles som et lavmalignt sarkom (1-2).

Der er for nylig lavet en række evidensbaserede rapporter (state of the art , START) om bl.a. bløddelssarkomer, osteosarkomer og Ewings sarkomer (www.cancer world.org/progetti/cancerworld/start/pagine/homeframe.html). Danmark har deltaget i dette arbejde, og hovedparten af diagnostik og behandling i Danmark er i overensstemmelse med dette evidensbaserede program. I disse rapporter findes meget ekstensive og opdaterede referencelister, som supplerer referencerne anført i denne statusartikel.

Epidemiologi

Hyppigheden af sarkomer er i Danmark nogenlunde konstant. Incidensen udgør ca. 1% af alle kræftsygdomme, svarende til ca. 300 tilfælde per år i Danmark. Sarkomer ses i alle aldre, og incidensen øges med stigende alder med undtagelse af osteogent sarkom, Ewings sarkom og rabdomyosarkom, som hovedsageligt forekommer hos børn og unge.

Ætiologi og patogenese

Sarkomers ætiologi er stort set ukendt, men der er dog enkelte kendte, disponerende faktorer (1, 2, 4). Sarkomer er ikke arvelige, men ses dog med øget hyppighed ved enkelte arvelige sygdomme: osteosarkom hos børn med retinoblastom og bløddelssarkom hos patienter med Li-Fraumenis syndrom, Gardners syndrom og neurofibromatosis Recklinghausen. Genetiske forhold spiller en rolle, og der har været påvist forandringer i adskillige gener, bl.a. p53, Rb, ras, myc, MDM2, CDK4 og GLI .

Herbicider, trækonserveringsmidler og kemoterapeutika øger måske risikoen. Angiosarkomer kan opstå i væv udsat for langvarigt lymfødem, og terapeutiske stråledoser kan efter en årrække føre til sekundære sarkomer i bløddele.

Diagnostik

Sarkomer er vanskelige at diagnosticere, fordi de ofte fejltolkes og opfattes som godartede lidelser. De bedste behandlingsresultater opnås, hvis patienten henvises til multidisciplinær diagnostisk udredning i sarkomcentrene før bi-opsitagning, hvilket desværre kun sker hos ca. to tredjedele af patienterne.

De godartede bløddelstumorer er langt de hyppigste, og det er derfor hensigtsmæssigt med kriterier til at afgrænse de tumorer, hvor man bør tænke på et bløddelssarkom (5): 1. Bløddelstumor på eller profundt for den dybe fascie. 2. Subkutan bløddelstumor over 5 cm i diameter. 3. Stor væksthastighed. 4. Kendt tumor, der pludselig vokser. Endelig bør man være mere på vagt ved en hård end ved en blød tumor, ligesom et recidiv af en tidligere benign tumor kan være tegn på malignitet. Ved knoglesarkomer vil det første symptom ofte være smerter, som tit henføres til et traume. Udredningen bør altid omfatte konventionel røntgen. I de tidlige stadier vil en malign tumor nemt kunne overses, og radiologen bør derfor også overveje tumor, selv om sygehistorien peger på et traume. Ved de retroperitoneale sarkomer er symptomerne ukarakteristiske, og ofte stilles diagnosen først ved en senere systematisk gennemgang af patienten med CT eller MR-scanning.

MR-scanning er den vigtigste undersøgelse til vurdering af tumors udbredelse og til udvælgelse af det mest hensigtsmæssige sted til biopsi. MR har i forhold til CT den fordel, at den ud over de transaksiale snit også kan vise koronale og sagittale snit (6). Knoglescintigrafi anvendes til vurdering af sygdommens aktivitet og udbredning i skelettet. Sarkomer metastaserer overvejende hæmatogent, først og fremmest til lungerne, som hos over 80% af patienterne er første lokalisation ved dissemineret sygdom. Ved de intermediære og højmaligne sarkomer suppleres derfor med konventionel røntgen af lunger og CT. Spredning til lymfeknuder optræder derimod sjældent. Ved osteosarkomer bestemmes ofte basisk fosfatase og LDH, selv om den prognostiske betydning heraf fortsat er uafklaret.

Hvis det kliniske billede tyder på sarkom, bør patienten henvises til et sarkomcenter. I de få tilfælde, hvor man accidentelt kommer ind på noget, der kunne være et sarkom, bør man alene tage en god vævsbiopsi og herefter viderehenvise. På sarkomcentret udføres biopsi, således at tumor og biopsicikatrice senere kan fjernes en bloc med en bræmme af sundt væv. Efter omstændighederne anvendes enten grovnålsbiopsi eller incisionsbiopsi. På basis af konventionel histopatologisk undersøgelse og supplerende immunhistokemi samt i enkelte tilfælde elektronmikroskopi kan en specifik diagnose ofte stilles. Cytogenetisk undersøgelse er blevet et værdifuldt komplement for at kunne diagnosticere den specifikke undertype, idet flere og flere sarkomtyper synes at have specifikke kromosomafvigelser (7), fx en translokation mellem X-kromosomet og kromosom 18 (X;18) ved synovialt sarkom. Den såkaldte Ewing-familie af tumorer, omfattende det klassiske knoglesarkom, Ewings sarkom i bløddele og primitiv neuroektodermal tumor (PNET), har i 85% af tilfældene en specifik kromosomtranslokation overvejende mellem kromosom 11 og 22 (11;22) (8). Tilsvarende defineres den såkaldte gastrointestinal stromal tumor (GIST) ved CD117-positivitet, idet den udviser mutationer i c-kit-genet (9).

Behandling

De danske sarkomcentre er medlemmer af flere europæiske sarkomgrupper og følger de samme behandlingsprincipper. Den grundlæggende behandling af de fleste sarkomer er kirurgi. Med multidisciplinær organisation, bedre billeddiagnostik, optimeret adjuverende behandling og forbedret kirurgisk teknik kan behandlingen nu gøres mere skånsom. Sigtet er at bevare så mange organer og funktioner som muligt og sekundært at opnå et godt kosmetisk resultat. Amputationsfrekvensen er således faldet fra 30% til 15% ved sarkomer på ekstremiteterne, og ved adækvat lokal behandling opnås lokal kontrol hos 85-90% (10).

Der er konsensus om, at standardbehandlingen ved lavmaligne sarkomer og superficielle bløddelssarkomer (kutane/subkutane) uanset malignitetsgrad er kirurgi, hvor det tilstræbes at fjerne tumor og biopsisted med en margin på 1 cm (vid excision). Tilsvarende er der enighed om, at der ved hovedparten af de højmaligne sarkomer bør gives supplerende strålebehandling (bløddelssarkomer og Ewing) eller kemoterapi (osteosarkomer og Ewing) (10). Radikaliteten vurderes ud fra den afstand, tumor kan fjernes i, og ikke ud fra, om der udføres ekstremitetsbevarende kirurgi eller ej. Det bør nøje overvejes, om ekstremitetsbevarende kirurgi vil kunne føre til et tilfredsstillende funktionelt resultat. I denne vurdering indgår individuelle hensyn. Retroperitoneale og intraabdominale sarkomer er ofte sværere at fjerne og kræver kompliceret kirurgi med involvering af flere kirurgiske specialer. Der er konsensus om, at standardbehandlingen også her er kirurgi, og at man så vidt muligt skal søge at opnå frie resektionsrande. Derimod er effekten af adjuverende strålebehandling fortsat uafklaret. Selv om der ikke foreligger kliniske data, anbefales det, at de intraabdominale sarkomer behandles efter samme retningslinjer som de ekstraabdominale sarkomer.

Når der fjernes større mængder støttevæv, er det ofte nødvendigt at foretage rekonstruktion. Ved bløddele kan det i den simpleste form gøres med et delhudstransplantat og i andre tilfælde en forskydningslap eller en fri lap. Knogledefekter kan rekonstrueres med knogletransplantater og i særlige tilfælde med en vaskulariseret fibulagraft. Ved lednære defekter anvendes sædvanligvis alloplastikker hos voksne, mens der hos børn må anvendes forlængbare proteser eller gøres artrodese. I underekstremiteten må de forlængbare proteser dog fortsat opfattes som eksperimentelle. Ved en tumor lokaliseret distalt i femur er vendeplastik en god mulighed (11).

Ved isolerede lungemetastaser er der enighed om, at resektion er standardbehandlingen (12). Der er ingen sikker prognostisk faktor, som kan bruges til at udvælge de rigtige patienter, men antallet af metastaser (£ 4) og det sygdomsfrie interval (>1-2 år) har betydning. Ved nye lungemetastaser kan fornyet resektion forsøges (type 3-evidens). Langtidsoverlevelsen efter metastasektomi er omkring 25% hos udvalgte patienter. Supplerende strålebehandling eller kemoterapi har ingen dokumenteret effekt. Hos patienter med synkrone lungemetastaser bør primærtumor og metastaser hver for sig opereres efter sædvanlige retningslinjer.

Supplerende strålebehandling anvendes i stigende omfang ved de højmaligne bløddelssarkomer. Der er ingen sikker forskel på præ- og postoperativ strålebehandling, og behandlingen gives almindeligvis 3-4 uger efter operationen (10). Det bestrålede område omfatter hele den region, hvor der foreligger risiko for tumorspredning. Dosis er oftest 50 Gy/25 behandlinger, suppleret med 10-15 Gy/5-8 behandlinger i de tilfælde, hvor der er efterladt tumorvæv. Ekstern strålebehandling er standard. Visse centre anvender dog også såkaldt brakyterapi, hvor sårhulen via katetre postoperativt behandles med radioaktive kilder. Der mangler dog tilstrækkelig evidens for rutinemæssig anvendelse af denne behandling. Strålebehandling alene anvendes endnu kun palliativt. Ved lokale avancerede bløddelssarkomer kan i enkelte tilfælde forsøges præoperativ strålebehandling og/eller kemoterapi. Der savnes fortsat data, der støtter anvendelsen af nye lokalbehandlinger såsom varmebehandling og lokal perfusion af ekstremiteter med cytostatika og TNF-a. Disse behandlinger bør kun anvendes i klinisk kontrollerede undersøgelser. Et fælles dansk projekt med perfusion er under planlægning. Ved knogletumorerne anvendes strålebehandling rutinemæssigt ved Ewings sarkom (13). Strålebehandlingen gives sekventielt med cytostatika. Dosis er 45-55 Gy/22-30 behandlinger. Ved osteosarkomer og kondrosarkomer indgår strålebehandling ikke i den primære rutinebehandling, men anvendes enkelte gange palliativt.

Kemoterapi ved sarkomer hos voksne gives overvejende inden for de rammer, som er afstukket af den europæiske sarkomgruppe under EORTC. Bløddelssarkomer har generelt kun moderat følsomhed for kemoterapi med undtagelse af rabdomyosarkomer hos børn, som har samme følsomhed som Ewing/PNET-tumorer. Kun tre stoffer har dokumenteret effekt, hvoraf kun doxorubicin og ifosfamid anvendes rutinemæssigt (14). En lang række nye stoffer har været testet i fase 2-regi, men de fleste havde ingen eller kun beskeden effekt. En stor metaanalyse viste, at den recidivfri overlevelse, men ikke overlevelsen efter radikal operation, forbedres signifikant med adjuverende kemoterapi. I Danmark anvendes adjuverende kemoterapi derfor ikke rutinemæssigt ved bløddelssarkomer og gives kun inden for rammerne af et internationalt multicenterstudie. En række lande giver derimod nu adjuverende kemoterapi på individuel basis til patienter i højrisikogruppe. Ved avancerede og metastatiske bløddelssarkomer er doxorubicin standardbehandling (type 1-evidens) med en responsrate på ca. 25% og en 6-måneders progressionsfri overlevelse på ca. 50% (14). Kombinationskemoterapi indeholdende ifosfamid kan anvendes i enkeltstående tilfælde, hvor det skønnes, at et delvist tumorsvind vil være til gavn for patienten. For nylig har et nyt stof kaldet STI 571 (Glivec) vist effektivitet ved GIST (gastrointestinal stromal tumor ), og det ser ud til at blive første behandlingsvalg ved denne undertype. Standard anden linje-kemoterapi findes ikke og skal kun anvendes i enkeltstående tilfælde eller inden for rammerne af kliniske undersøgelser. Hos patienter med udbredt bløddelssarkom og dårlig almentilstand vil man oftest give den bedst mulige understøttende behandling og ikke kemoterapi.

Osteosarkomer behandlet med kirurgi alene har en dårlig prognose, idet hovedparten af patienterne har dissemineret sygdom, allerede når primærtumor diagnosticeres. Ved indførelse af kombinationskemoterapi før eller efter operation er prognosen blevet drastisk forbedret (15). I Danmark anvendes som standard doxorubicin og cisplatin, og behandlingen gives inden for rammerne af et internationalt multicenterstudie, hvor behandlingsvarigheden undersøges. Behandlingen er 2-3 serier kemoterapi fulgt af kirurgisk fjernelse af tumor (type 1 evidens). Efter operationen gives yderligere 3-4 serier kemoterapi, og det samlede behandlingsforløb er 6-8 måneder. Ved lokal avanceret og/eller metastatisk sygdom anvendes kemoterapi, men der findes i øjeblikket intet standardregime.

Ved Ewings sarkom er standardbehandling kombinationskemoterapi (type 1-evidens). Der er konsensus om, at den efterfølgende lokalbehandling er strålebehandling, som i ca. halvdelen af tilfældene kombineres med kirurgi (16). For Ewings sarkom i bækken og rygsøjle eller med andre lokalisationer, hvor kirurgisk radikalitet er svær at opnå, anvendes ofte strålebehandling. Behandlingen varer typisk 6-10 måneder. Kemoterapi har forbedret prognosen ved Ewings sarkom betydeligt. Der er dog fortsat en række uafklarede spørgsmål, bl.a. hvad angår type og intensitet af kemoterapien. Det er derfor glædeligt, at der nu er startet et multicenterstudie (Euro Ewing 99) omfattende de fleste onkologiske og pædiatriske afdelinger i Europa, inklusive Danmark, hvor en lang række af disse spørgsmål søges besvaret. Ved recidiv eller metastatisk sygdom undersøges effekten af autolog knoglemarvstransplantation med højdosis kemoterapi.

Overlevelse

For bløddelssarkomer er 5-års-overlevelsen for voksne omkring 60%, men den geografiske variation i Europa er stor (17). De danske data er fuldt på højde med de bedste internationale. Den vigtigste prognostiske markør er den histologiske grad (Fig. 1 ), mens de øvrige faktorer af betydning bl.a. omfatter patientens alder, tumorstørrelse, dyb beliggenhed, anatomisk lokali sation, kirurgisk margen samt graden af tumornekrose efter kemoterapi (18). Derimod er der internationalt enighed om, at der fortsat savnes data, som entydigt viser den prognostiske betydning af de nye molekylærbiologiske markører.

Ved osteosarkomer og Ewing/PNET er overlevelsen forbedret drastisk som følge af kemoterapi, og 5-års-overlevelsen er nu for osteosarkomer 50-70% og for Ewings sarkomer 45-75% (2-3). Også ved knoglesarkomer lever de danske data op til de bedste internationale. De vigtigste prognostiske faktorer er tumors lokalisation, størrelse og metastaser samt graden af tumornekrose efter kemoterapi (19). Tilsvarende forbedret overlevelse er set ved rabdomyosarkomer hos børn med en 5-års-overlevelse omkring 75%. De øvrige bløddelssarkomer hos børn har den samme naturhistorie som de tilsvarende hos voksne.

Særlige problemer

Sarkomer er sjældne sygdomme, og deres udredning og behandling er kompleks. Håndteringen er oftest multidisciplinær. Der er evidens for, at multidisciplinær ekspertise forbedrer både kvalitet og resultater, og at der er risiko for dårligere resultater, hvis patienterne ikke henvises til et erfarent behandlingscenter (20). På den baggrund er der internationalt enighed om, at udredning og behandling af sarkomer skal centraliseres og foregå på multidisciplinære sarkomcentre, hvor man også kan varetage udvikling og forskning. I Danmark gælder det for hovedparten af de ekstraabdominale sarkomer, mens det endnu ikke er gældende for alle de intraabdominale sarkomer og specielt ikke de organrelaterede.

Da sarkomer er sjældne, kræver udvikling og forskning internationalt samarbejde. Danmark har et tæt forskningssamarbejde på både europæisk og globalt plan. Specielt vil udviklingen af specifikke behandlinger til de endnu sjældnere histologiske undertyper fremover kræve et meget tæt internationalt samarbejde.

Visioner for fremtiden

For sarkomer bliver den store udfordring, at den måde, man opfatter sygdommene på, med stor sandsynlighed vil ændres de kommende år som følge af de nye molekylære karakteristika. I stedet for at bløddelssarkomer opfattes som én stor gruppe, som håndteres ens, vil de fremover blive betragtet som en række forskellige sygdomme. Hver af undertyperne kan have distinkt forskellige molekylære træk, og håbet er, at der udvikles specifikke behandlinger med forskellige angrebspunkter rettet mod disse undertyper. Et eksempel herpå er stoffet STI571 ved GIST. Hertil kommer, at molekylærbiologiske karakteristika måske gør det muligt i højere grad at selektere patienter til en given behandling og individualisere denne. Basal forskning, og især den molekylærbiologiske, vil fortsat tilføre nye observationer, som kan anvendes i diagnostik og behandling. Det er derfor vigtigt, at de kliniske undersøgelser fremover så vidt muligt også inkorporerer præklinisk forskning.

Baseret på det tætte internationale samarbejde er der ingen tvivl om, at de store fremskridt inden for diagnostik og behandling vil fortsætte. Det drejer sig bl.a. om dynamisk MR- og PET-scanning, andre nye diagnostiske metoder, nye strålebehandlingsteknikker (»intensitetsmoduleret strålebehandling«) samt forhåbentlig udvikling af nye systemiske behandlinger, som nok er det, der savnes mest. Endelig bør den multidisciplinære tilgang til sarkomer fastholdes og udbygges, og de initiativer, der allerede er i gang med at centralisere udredning og behandling også af alle de intraabdominale sarkomer, bør intensiveres.

Reprints not available. Correspondence: Ole Steen Nielsen, onkologisk afdeling, Århus Kommunehospital, DK-8000 Århus C.

Antaget den 10. januar 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, onkologisk afdeling og ortopædkirurgisk afdeling, og

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling.