Screening for kolorektal cancer

Kolorektal cancer (KRC) er i Danmark en meget hyppig cancerform med en høj dødelighed. Incidensen af coloncancer stiger, mens dødeligheden er konstant. Incidensen såvel som dødeligheden af rectumcancer synes at falde lidt. Tidlige stadier af KRC findes kun hos 10-15% af patienterne med symptomer, og behandlingsresultaterne har kun vist meget få fremskridt inden for det sidste årti. Derimod er der betydelig evidens for, at screening af asymptomatiske personer kan medføre både nedsat dødelighed og nedsat hyppighed af sygdommen. Der vil blive givet en kort oversigt over resultaterne af screening og en beskrivelse af de praktiske konsekvenser, som er taget eller foreslås taget af de videnskabelige undersøgelser.

Populationen kan deles i en række mindre, såkaldte højrisikogrupper og én meget stor gennemsnitsrisikogruppe, der omfatter befolkningen over 50 år. Sidstnævnte tegner sig for ca. 80-85% af alle tilfælde af KRC.

Familiær adenomatøs polypose

Der ses kun ti nye tilfælde af familiær adenomatøs polypose (FAP) hvert år, og antallet af KRC er reduceret til 0,1% af alle patienter med KRC takket være Polyposeregisterets profylaktiske undersøgelse af patienternes søskende, børn og forældre. Undersøgelserne medfører at ikke-genbærere kan undgå endoskopisk screening, mens genbærere og familier uden kendt mutation sigmoideoskoperes fra 10-års-alderen og kolektomeres ved påvisning af adenomer. Hos unge patienter med få og små rektale adenomer og med en fredelig FAP-fænotype i familien, kan der foretages ileorektal anastomose efterfulgt af en livslang kontrol-sigmoideoskopi af rectum. Trods en sådan kontrol kan der udvikles cancer recti, som dog oftest vil blive diagnosticeret i et tidligt stadium. I alle andre tilfælde anbefales ileoanal pouch (1).

De andre, meget sjældne, arvelige polyposer (Peutz-Jeghers syndrom og juvenil polypose) kræver koloskopisk screening.

Hereditær non polyposis KRC

De kliniske kriterier for hereditær non polyposis KRC (HNPCC) er for nylig revideret til at omfatte: 1) verificeret KRC eller anden HNPCC-associeret cancer (endometrium-, øvre urinvejs-, ventrikel-, ovarie- og tyndtarmscancer) hos mindst tre familiemedlemmer i to generationer, 2) ét af medlemmerne skal være førstegradsslægtning til de to andre, 3) hos mindst ét af de afficerede medlemmer skal diagnosen være stillet før det fyldte 50. år, og 4) FAP skal være udelukket.

HNPCC er årsag til omkring 2% af alle KRC. Identifikation af mutation i et af fem forskellige såkaldte mismatch repair -gener giver mulighed for at stille diagnosen med molekylærgenetisk teknik. Alle risikopersoner anbefales at få foretaget koloskopi hvert andet år fra 25-års-alderen, hvilket synes at nedsætte risikoen for opståelse af KRC, hvad der kan forklares ved den ledsagende fjernelse af adenomer (polypektomi). Samtidig anbefales gynækologisk undersøgelse inklusive vaginal UL-scanning og urincytologi.

HNPCC-registret på H:S Hvidovre Hospital koordinerer kliniske og molekylærgenetiske analyser (2).

Førstegradsslægtninge med kolorektal neoplasi

Har man en førstegradsslægtning med KRC, har man en 2-3 gange øget risikoen for at få KRC, mens to førstegradsslægtninge med KRC betyder en 6-8 gange højere risiko end i normalbefolkningen. Alt i alt udgør disse tilfælde 10-20% af samtlige KRC. Screening af afføringen for blod hvert år anbefales fra 40-års-alderen, og ved to førstegradsslægtninge med KRC bør man supplere med koloskopi med 3-5 års mellemrum.

Der er ikke udført randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) til at understøtte disse anbefalinger, og andre markører end blod i afføringen kan anvendes, fx calprotectin der er mere sensitiv, men mindre specifik (3).

Tidligere KRC

Koloskopi med nogle års mellemrum og samtidig fjernelse af adenomer nedsætter formentlig risikoen for en ny (metakron) KRC, og i alt fald påvises en ny KRC hyppigst i et tidligt stadium. Synkron neoplasi (karcinom eller adenom) øger risikoen for metakron neoplasi og begrunder kortere intervaller mellem koloskopierne (2-3 år), men der foreligger ingen resultater af større RCT som videnskabelig evidens (4).

Det er muligt at test for defekt DNA-mismatch repair kan reducere antallet af nødvendige koloskopier (5). I en dansk undersøgelse fandt man en relativ øget risiko for metakron KRC på 2,66 i en 18-års koloskopisk opfølgning, sammenlignet med risikoen for første KRC i en dansk normalbefolkning (4).

Adenomer

Adenomer medfører en 2-8 gange øget risiko for KRC sammenlignet med normalbefolkningen, hvorfor adenomerne bør fjernes, når de opdages, men de giver sjældent symptomer.

Langt de fleste KRC forudgås af adenomer, som kan være stilkede, men også helt flade, hvorfor de kan være vanskelige at se ved endoskopi. Påvisning af et adenom er ensbetydende med komplet koloskopi, da risikoen for flere adenomer er 30%. Den største risiko for KRC ses ved multiple og/eller villøse og/eller store adenomer. Koloskopiske opfølgningsprogrammer har nedsat dødeligheden af KRC, og sandsynligvis også incidensen. Intervaller på to år mellem koloskopierne anbefales til patienter med den højeste risiko for KRC, mens personer med kun et eller to adenomer med let dysplasi kan følges med intervaller på adskillige år (6). En adenomfri colon ved 75-års-alderen sikrer med meget stor sandsynlighed patienter mod KRC.

Inflammatorisk tarmsygdom

Patienter med mere end ti års aktiv, udbredt colitis ulcerosa anbefales at få foretaget koloskopi med 2-4 års mellemrum med multiple biopsier på basis af en case-kontrolundersøgelse, hvor KRC er opdaget i et tidligere stadie end ellers, og dødeligheden af KRC har været mindre. En mulig forklaring er, at patienter som accepterer koloskopisk opfølgning også i højere grad gennemfører langtidsbehandling med NSAID, som måske nedsætter risikoen for KRC (6). Antallet af KRC udgør mindre end 1% af alle KRC i den danske befolkning. Der foreligger ingen evidens for effekten af koloskopi ved Crohns sygdom, hvor risikoen for KRC er let øget.

Andre højrisikogrupper

Urinafledning med ureterosigmoideostomi hos børn anvendes ikke mere, men de få patienter, der er i live efter 20 år, har en stærkt forhøjet risiko for KRC og tilrådes sigmoideoskopi med 1-2 års mellemrum (6).

Akromegali medfører øget risiko for KRC, og koloskopi anbefales med få års mellemrum efter 50-års-alderen (6).

Aldersbetinget risiko

Langt de fleste tilfælde af KRC opstår efter 50-års-alderen. Det er sandsynliggjort i mange case-kontrolundersøgelser, at dødeligheden af KRC kan reduceres ved screening af afføringen for blod og koloskopi ved påvist blod. Cancerne er fundet i tidlige stadier og derfor med bedre prognose end ved almindelig diagnostik. Den solide videnskabelige evidens er opnået i tre store RCT (Minnesota, Nottingham, Fyn) med screening hvert eller hvert andet år i en længere årrække (6). Guaiacprøven Hemoccult-II (H-II) blev brugt i de tre RCT ( Boks 1 ).

Et Cochrane-review i 1998 (7) vist e som ventet en nedsat dødelighed af KRC efter screening med H-II. Den nedsatte dødelighed skyldtes en mere favorabel stadieinddeling af cancere i testgruppen, men også intervaltilfældene (KRC diagnosticeret mellem screeningsperioderne) har en bedre stadieinddeling end i kontrolgruppen. På Fyn var dødeligheden mindst for cancere, der var beliggende oralt for colon sigmoideum. Desuden var overlevelsen signifikant bedre ved KRC, der var opdaget ved screening, også efter korrektion for stadier og lead time (6) (Boks 2 ).

I år 2000 - efter 18 år - viste det sig, at incidensen af KRC var faldet i de to testgrupper (6) i Minnesota. Dette skyldes sandsynligvis fjernelse af langt flere forstadier til KRC i testgrupperne. Den fynske RCT er fortsat aktiv efter 15 år med henblik på at påvise en mulig nedsat incidens.

Fleksibel 60 cm sigmoideoskopi (FS) har i mange år været anbefalet foretaget med fem års mellemrum efter 50-års-alderen i USA, men FS opfylder ikke kravene om at være en simpel procedure uden ubehag og risiko for patienten, ligesom kun en mindre del af colon undersøges. To case-kontrolundersøgelser tyder på, at dødeligheden af KRC kan nedsættes, og en meget lille norsk RCT understøtter dette efter 13 år. Valide resultater vil først foreligge efter adskillige år i igangværende større undersøgelser. En FS omkring 60-års-alderen som en engangsundersøgelse vil næppe være effektiv, men en kombination med et H-II-program må formodes at kunne nedsætte dødeligheden yderligere som følge af flere opdagede og dermed fjernede forstadier, ligesom det initialt opdagede antal cancere øges. Det forudsættes, at acceptabiliteten i H-II-programmet ikke nedsættes som følge af FS (6).

Initial koloskopi hos personer over 50 år vil kræve, at man tilsidesætter alle kriterier for en screeningsundersøgelse med undtagelse af ønsket om en høj diagnostisk nøjagtighed, hvortil kommer, at acceptabiliteten må formodes at være lav selv ved tilbud om kun én koloskopi.

Screening med H-II må foretrækkes hvert år frem for hvert andet år på grund af den relativt lave sensitivitet. To pilotundersøgelser er påbegyndt i Skotland og England med henblik på at vurdere, om det er muligt at reproducere scenariet fra de randomiserede undersøgelser i dagligdagen. En dansk MTV er netop publiceret med forslag til lignende pilotundersøgelser i to danske amter (8).

Fra et sundhedsøkonomisk synspunkt vil det være omkostningseffektivt at screene personer mellem 50 og 74 år hvert år og i højere grad end ved screening for livmoderhalskræft og brystkræft (8). Et leveår uden død af KRC koster således mindre end et leveår uden død af de førnævnte cancere. I en svensk spørgeskemaundersøgelse udført et år efter screening var de fleste, som accepterede screening af afføringsprøver for blod tilfredse med dette initiativ, hvilket kan tages som et indicium for, at screening ikke gør populationen til patienter.

Genteknologien åbner nye muligheder for screening for KRC. Ki-ras og p53-mutationer alene er ikke tilstrækkelige, men multiple mutationer kan vise sig brugbare, selv om det kan blive vanskeligt at opnå en høj specificitet for kolorektal neoplasi, ligesom en automatisering af analyserne ikke ligger lige om hjørnet.

Den såkaldte virtuelle koloskopi (spiral-CT eller MR-scanning) er ikke tiltrækkende som screening af befolkningen over 50 år, idet den kræver tarmforberedelse og indhældning af vand og luft under proceduren, som derfor er smertefuld. Før disse problemer er løst, kommer denne form for screening kun på tale i højrisikogrupper.

I den nærmeste fremtid bør der som foreslået af Den Europæiske Union (9) foretages pilotundersøgelser i begrænsede dele af den danske befolkning (1-2 amter) af 1-2 års varighed med henblik på at vurdere, om det er muligt at opnå samme deltagelsesprocent og favorable stadieinddeling af cancerne som i de randomiserede undersøgelser.

Reprints: Ole Kronborg , kirurgisk afdeling A, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

Antaget den 9. august 2001.

Odense Universitetshospital, kirurgisk afdeling A.

Litteratur