Screening for kræftsygdomme

Screening gør det muligt at påvise kræft, inden sygdommen har givet symptomer. Dermed er det muligt at tilbyde en mere effektiv behandling, og patienternes prognose skulle blive bedre. Hvis screeningen virker, skal dødeligheden af den pågældende kræftsygdom falde i den screenede befolkning. I øjeblikket opfylder kun tre screeningsmetoder dette krav: 1) Smear- test for celleforandringer i livmoderhalsen. Screeningen påbegyndes senest i 30-års-alderen og ikke før 20-års-alderen, 2) Mammografiscreening for brystkræft hos kvinder i alderen 50-69 år, og 3) test for blod i afføringen som screening for tyktarms- og endetarmskræft hos mænd og kvinder i alderen 50-74 år. Screening betyder imidlertid, at man tester raske mennesker for kræftsygdomme. Screeningen medfører derfor også en række negative bivirkninger, som fx falsk positive og falsk negative test. Om man i en konkret situation ønsker at indføre et screeningsprogram afhænger af, hvordan man vægter screeningens fordele over for ulemperne.

.

Screening gør det muligt at påvise kræft, der ikke har givet symptomer. I nogle tilfælde er det også muligt at påvise forstadier til kræft. Nogle kræftsygdomme og forstadier kan da behandles mere effektivt, og patienterne kan forvente at leve længere. Hvis screeningen har effekt, skal man se et fald i dødelighed af den pågældende kræftsygdom, og hvis screeningen retter sig mod forstadier også et fald i forekomsten af sygdommen.

Screening betyder, at man tester raske mennesker for kræftsygdomme eller forstadier, som indtil videre ikke har givet symptomer. Ud over den gavnlige virkning i forhold til dødelighed eller forekomst af kræftsygdommen kan screeningen derfor også have negative bivirkninger i den screenede befolkning.

Screening for såvel kræftsygdomme som andre sygdomme er derfor en balancegang mellem mulige fordele og mulige ulemper. Retningslinjer for screening har til formål at fremme fordelene og mindske ulemperne. Allerede i 1968 (1) udgav WHO principper for screening for kroniske ikkesmitsomme sygdomme. Europarådet udgav retningslinjer i 1994 (2), og EU-Kommissionen udgav retningslinjer for screeningen for kræftsygdomme i 2000 (3).

Lodtrækningsforsøg med kræftscreening

Den gængse måde at vurdere behandlinger på er at se på patienternes overlevelse efter diagnose. Denne metode kan ikke bruges ved vurdering af screeningsmetoder. Screening indebærer, at diagnosen stilles, inden sygdommen giver symptomer, derfor vil overlevelsen per definition være længere hos patienter, hvis sygdom er opdaget ved screening, end hos patienter, hvis sygdom er opdaget ved symptomer.

Derfor er man nødt til at vurdere effekten af screeningen ved at se på dødeligheden i hele den screenede befolkning. Kun de, der faktisk opdages med den sygdom, der screenes for, kan dog have gavn af screeningen - og det kun med hensyn til denne bestemte sygdom. Derfor vurderes effekten af screeningen ved alene at se på dødeligheden af den givne sygdom. For at få et ordentligt grundlag for vurderingen bør sådanne undersøgelser gennemføres som lodtrækningsforsøg i en sygdomsfri befolkning.

Screening for brystkræft med mammografi

Effekt på dødelighed af brystkræft

Screening for brystkræft med mammografi er den bedst undersøgte screeningsmetode. Der er foretaget i alt ni lodtrækningsforsøg - heraf fem i Sverige, som er blevet analyseret samlet (4-8). Ni år efter lodtrækningstidspunktet viste de svenske resultater en 24% lavere dødelighed af brystkræft i screeningsgruppen end i kontrolgruppen. Faldet var på 10% blandt kvinder, der var 40-49 år ved randomiseringen, 28% hos 50-59-årige, 31% hos 60-69-årige og 2% hos 70-74-årige. Ved opfølgning efter 13 år i den yngste aldersgruppe var faldet i dødeligheden af brystkræft 23% (9).

Som det fremgår af Tabel 1 støttes de svenske resultater af HIP (Health Insurance Plan)-undersøgelsen fra New York og af en undersøgelse fra Edinburgh. Derimod var der ingen effekt hos 50-59-årige kvinder i Canada af mammografi og klinisk undersøgelse sammenlignet med klinisk undersøgelse alene. Hos 40-49-årige kvinder i Canada medførte mammografi og klinisk undersøgelse en 14% højere, ikke statistisk signifikant, dødelighed af brystkræft sammenlignet med ingen screening.

Lodtrækningsforsøgene med mammografi har været genstand for betydelig debat (10-11). Personligt mener jeg, lodtrækningsforsøgene viser, at mammografiscreening, af høj kvalitet og med stor deltagelse, hos 50-69-årige kvinder kan nedsætte dødeligheden af brystkræft.

Serviceprogrammer med mammografiscreening har nu været i brug i nogle områder i 10-15 år, og der begynder at komme opgørelser af udviklingen i dødeligheden af brystkræft efter servicescreening. De hidtidige resultater er meget modstridende, fx ingen effekt i Nijmegen i Holland (12), en lille effekt i England (13) og en betydelig effekt i Kopparberg-Östergötland i Sverige (14).

Dansk praksis

I 1997 fik i alt 3.533 kvinder i Danmark brystkræft, og den aldersstandardiserede incidens i verdensstandardbefolkningen (WSP) var 83 per 100.000. I 1998 døde 1.365 kvinder af brystkræft i Danmark. Dermed er brystkræft den hyppigste kræftsygdom hos danske kvinder, og mulighederne for primær forebyggelse er begrænsede.

De svenske resultater, som viser et fald i dødeligheden af brystkræft på 29% i aldersgruppen 50-69 år, har dannet grundlag for screeningspolitikken i mange lande.

Sundhedsstyrelsen foretog i 1997 en gennemgang af mammografiscreeningens fordele og ulemper for 50-69-årige kvinder. Til fordelene regnedes mulighederne for et fald i dødeligheden af brystkræft og for en skånsom behandling. Til ulemperne regnedes den længere tid som kræftpatient, samt mulighederne for falsk positive og falsk negative test, behandling af duktale carcinoma in situ-tilfælde, hvoraf nogle ubehandlet ikke ville være blevet til kræft, udsættelse for små doser af ioniserende stråling og psykisk belastning. Sundhedsstyrelsens følgegruppe kunne »med undtagelse af repræsentanten fra patientforeningen Tidslerne, anbefale at 50-69-årige kvinder i hele landet efterhånden omfatte[des] af tilbuddet om organiseret mammografiscreening«. »Repræsentanten fra Dansk selskab for almen medicin udtryk[te] betænkeligheder ved konsekvenserne af mammografiscreening for raske«. Sundhedsstyrelsens anbefaling er gentaget i den nationale kræftplan fra 2000. I 1999 blev det ved lov pålagt amtskommunerne hvert andet år at tilbyde brystundersøgelse med mammografi til kvinder mellem 50 og 69 år. Der blev dog ikke fastsat et tidspunkt for lovens ikrafttræden.

Mammografiscreening er siden 199 1 blevet tilbudt 50-69-årige kvinder i Københavns Kommune, siden 1994 i Frederiksberg Kommune og siden 1993 i Fyns Amt, hvilket samlet svarer til 18% af kvinder i denne aldersgruppe. Nogle amter har valgt at indføre gråzonescreening. For eksempel har Århus Amt besluttet, »at det indtil videre er den praktiserende læge, som afgør om patienter, der er uden egentlige kliniske tegn på brystkræft, skal henvises til mammografiundersøgelse« (brev fra Sundhedsudvalget, Århus Amt, 1997).

Mammografiscreeningens mulige fordele opnås kun ved høj kvalitet af alle ydelser. EU-Kommissionen har udarbejdet detaljerede retningslinjer herfor. En opgørelse fra 1991 til 1997 viste, at det københavnske program har en god kvalitet sammenlignet med både EU-retningslinjerne og andre europæiske programmer.

Screening for tyktarms- og endetarmskræft

Effekt på dødelighed af tarmkræft

Både blod i afføringen og forskellige former for kikkertundersøgelser, rektoskopi, sigmoideoskopi og koloskopi er blevet vurderet som screeningstest for tyktarms- og endetarmskræft.

Blod i afføringen er dog den eneste test, som er blevet undersøgt i lodtrækningsforsøg. Der er en amerikansk (15) og tre europæiske undersøgelser (16-18). Den amerikanske undersøgelse inkluderede frivillige, og deltagelsen i første runde var 80%, mens de europæiske undersøgelser inkluderede alle sygdomsfrie borgere, og deltagelsen var mellem 53% og 67%. I de tre europæiske undersøgelser var der en nedgang i dødeligheden af tarmkræft på mellem 12% og 21%, mens nedgangen i det amerikanske studie var 21% for screening hvert andet år og 33% for årlig screening, se Tabel 2 . En metaanalyse af de fire forsøg viste et fald i dødeligheden af tarmkræft på 16% (19). Problemerne med screening for tarmkræft med blod i afføringen er, at deltagelsen er relativ lav og, at opfølgningen af positive fund skal ske med koloskopi.

I Nottingham og på Fyn blev brugt en ikkerehydreret Hemoccult-II test, og der blev opnået en sensitivitet på henholdsvis 54% og 51% og en specificitet på henholdsvis 98% og 99%. Immunologiske test for humant hæmoglobin i afføring er under afprøvning i Japan og Italien. Screening med sigmoideoskopi afprøves i lodtrækningsforsøg i England, Italien og USA (20).

Dansk praksis

I 1997 fik 3.426 danskere tyktarms- eller endetarmskræft, og den aldersstandardiserede incidens (WSP) var 38 per 100.000 hos mænd og 31 per 100.000 hos kvinder. I 1998 døde 2.106 danskere af tyktarms- eller endetarmskræft. Dermed er tarmkræft lige så hyppig som brystkræft, og også her er mulighederne for primær forebyggelse begrænsede.

Der er påbegyndt pilotprojekter for screening for blod i afføringen i to områder i England og Skotland i 2000, og prøven tilbydes som led i de tyske ikkeorganiserede helbredsundersøgelser.

Den danske nationale kræftplan anbefalede »forsøgsvis implementering af tarmkræftscreening, fx i et eller to amter«. Dette er i 2001 fulgt op i en rapport fra Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering. Her anbefales det at »tilbyde screening hvert andet eller hvert år af befolkningsgruppen mellem 50 og 74 år med afføringsundersøgelse for blod og tilbud om opfølgende koloskopi af alle, der får påvist blod i afføringen«. Det anbefales at udføre »toårige gennemførlighedsundersøgelser ... i to amter«.

Screening mod livmoderhalskræft

Effekt på incidens og dødelighed af livmoderhalskræft

Med cytologisk undersøgelse af smear fra livmoderhalsen screener man for forstadier til kræft. Hvis screeningen virker, skal både incidensen og dødeligheden af livmoderhalskræft falde. Screeningen med smear- prøver er aldrig blevet afprøvet i et lodtrækningsforsøg. Den mest overbevisende evidens for en effekt af screeningen kommer fra de nordiske landes kræftstatistikker. I slutningen af 1960'erne havde både Finland, Sverige og Island landsdækkende organiserede screeningsprogrammer, og flere amter i Danmark havde det samme. Derimod var der kun organiseret screening i et enkelt norsk amt. I begyndelsen af 1970'erne faldt både incidensen (21) og dødeligheden (22) af livmoderhalskræft i Finland, Sverige, Island og Danmark. Derimod steg incidensen i Norge og begyndte først at falde ti år senere, Fig. 1 . Norge havde på det tidspunkt fået en omfattende uorganiseret brug af smear- prøver. Et nationalt norsk screeningsprogram startede i 1995 (23).

I 1986 offentliggjorde International Agency for Research on Cancer en undersøgelse af incidensen af livmoderhalskræft efter negativ smear- prøve (24). Undersøgelsen byggede på data fra ti centre i verden, hvor man kendte kvindens »smear- historie« og incidensen. Undersøgelsen viste, at man med screening hvert år kunne forebygge 94% af alle tilfælde af planocellulære karcinomer på livmoderhalsen, med screening hvert andet år 93%, og med screening hvert tredje år 91%. Disse tal forudsætter, at alle deltager i screeningen, og at alle ikkenegative smears bliver fulgt adækvat op. Under disse forudsætninger var der stort set samme effekt af screening hvert tredje år som af screening hvert år.

Dansk praksis

Incidensen af livmoderhalskræft afspejler både baggrundsrisiko og screeningsaktivitet i de foregående årtier. I 1997 fik i alt 427 kvinder livmoderhalskræft, og den aldersstandardiserede incidens (WSP) var 11 per 100.000. I en uscreenet befolkning er incidensen størst i 50-års-alderen, mens denne »top« i incidensen forsvinder i screenede befolkninger. I 1997 forekom 39% af de danske tilfælde hos kvinder over 60 år. I 1998 døde 176 kvinder af livmoderhalskræft. Infektion med humant papillomvirus (HPV) forekommer hos alle kvinder med livmoderhalskræft, men denne infektion er svær at beskytte sig imod, og den medfører kun i de færreste tilfælde kræft.

Der er udviklet europæiske retningslinjer for screening mod livmoderhalskræft. Smear- test af raske kvinder bør kun foretages i organiserede programmer med kvalitetssikring på alle niveauer. Begrænsede ressourcer skal koncentreres i aldersintervallet 30-60 år. En stor del af de celleforandringer, der registreres, går tilbage til normal tilstand, hvis de ikke behandles. Screeningen bør derfor ikke starte før 20-års-alderen og i mange lande sandsynligvis ikke før 30-års-alderen.

Sundhedsstyrelsen udsendte i 1986 de retningslinjer for screeningen mod livmoderhalskræft, som stadig er gældende:

• Screeningen skal tilbydes kvinder i alderen 23-59 år. Da en del ældre kvinder i 1986 aldrig havde fået tilbudt screening, blev en invitation til 60-74-årige kvinder også anbefalet.

• Screening bør tilbydes hvert tredje år.

• Smear- metoden skal anvendes.

• Screening skal foretages hos den praktiserende læge.

• Der skal oprettes et centralt edb-system til registrering af smear- prøver.

I 1986 havde kun Frederiksberg Kommune samt Frederiksborg, Vejle og Bornholms Amter programmer, som i store træk svarede til retningslinjerne. Meget bedre så det imidlertid ikke ud fem år senere. I 1991 var det kun Københavns Kommune samt Roskilde, Fyn og Århus Amter, der havde ændret praksis. Et fornyet opråb fra Sundhedsstyrelsen og en aktiv oplysningsindsats f ra Kræftens Bekæmpelse øgede opmærksomheden, og efterhånden steg dækningsgraden. I 2001 er 94% af danske kvinder i alderen 25-59 år dækket af programmer. Men selv i dag - 15 år efter, at Sundhedsstyrelsens retningslinjerne blev udsendt - følges de ikke i Københavns Amt. Her inviteres kun 25-45-årige kvinder, der er et stort forbrug af uorganiserede prøver, og der er ingen central registrering af smear- prøverne. Den nationale kræftplan fra 2000 siger om screeningen mod livmoderhalskræft, at »der synes ... i høj grad at være mulighed for at optimere programmerne, fx således at der kunne opnås en større dækningsgrad for de anvendte ressourcer«.

Screening for prostatakræft

Manglende evidens for effekt på dødelighed af prostatakræft

Screening for prostatakræft med rektalundersøgelse har aldrig været vurderet i et lodtrækningsforsøg. Den har alligevel være udbredt i USA og har været en del af de årlige, ikkeorganiserede helbredsundersøgelser i Tyskland.

Screening for prostatakræft med prostate specific antigen, PSA, har heller aldrig været afprøvet i et lodtrækningsforsøg. Ikke desto mindre bredte PSA-screeningen af amerikanske mænd sig i slutningen af 1980'erne og 1990'erne hurtigere, end det tidligere var set for nogen anden screeningstest. Som et resultat blev incidensen af prostatakræft i USA næsten fordoblet fra 1986 til 1992 for herefter at falde (25). Det amerikanske Prostate Cancer Educational Council udtalte i 1997, »vi mente, at det var en ignoreret mandesygdom. Derfor satte vi os det mål at opfordre mænd til at blive screenet hvert år for prostatakræft. På det tidspunkt vidste vi ikke hvilken aldersgruppe, der burde screenes, og vi vidste ikke, om blodprøven for PSA havde nogen værdi« (26). Et lille fald i dødeligheden af prostatakræft begyndte hos amerikanske mænd i 1992, men der er endnu ikke en entydig forklaring på dette (27, 28).

Prostatakræft er relativt hyppig hos ældre mænd uden nødvendigvis at udvikle sig til en dødelig sygdom. Derfor er det langt fra sikkert, at screening for prostatakræft medfører en nedgang i dødeligheden af sygdommen. Lodtrækningsforsøg er absolut nødvendige for at vurdere, om PSA duer som screeningstest. I Europa startede et lodtrækningsforsøg med PSA-screening i 1994 kaldet ERSPC (= European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer) (29). I alt randomiseres 200.000 mænd i aldersgruppen 55-70 år. I et amerikansk lodtrækningsforsøg PLCO (= Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) randomiseres 74.000 mænd i aldersgruppen 55-74 år (20). Desværre er lodtrækningsforsøg langvarige, og resultaterne af de to undersøgelser kan først ventes om ca. fem år.

Dansk praksis

I 1997 fik i alt 1.505 mænd prostatakræft, og den aldersstandardiserede incidens (WSP) var 31 per 100.000. Prostatakræft rammer hovedsageligt ældre, og 70% af de nye tilfælde forekom hos mænd over 70 år. I 1998 døde 1.009 mænd af prostatakræft. Mulighederne for primær forebyggelse er begrænsede.

De europæiske retningslinjer fra 2000 konkluderede, at »så længe randomiserede forsøg ikke har vist en fordel i forhold til dødeligheden af prostatakræft eller den med sygdommen forbundne livskvalitet, kan screening for prostatakræft ikke anbefales«. En betydelig stigning i incidensen af prostatakræft i 1990'erne i Østrig, Tyskland og Frankrig og en moderat stigning i Finland, Holland, Skotland og England viser dog, at opportunistisk PSA-screening alligevel har bredt sig i Europa. I den danske kræftplan fra 2000 hedder det, at »der er enighed blandt danske urologer og onkologer om, at almen screening for prostatacancer ikke er motiveret for øjeblikket«, og det faktum, at incidensen ikke er steget siden 1980, vidner om, at denne holdning også afspejler praksis.

Screening for lungekræft

Manglende effekt på dødelighed af lungekræft

I USA blev der i 1971 iværksat lodtrækningsforsøg for at afgøre, »om opdagelsen af lungekræft kunne forbedres ved at tilføje moderne cytologisk undersøgelse af opspyt til de løbende røntgenundersøgelser af brystet« (30), men der blev ikke inddraget en uscreenet kontrolgruppe. I et parallelt forsøg på Mayo-klinikken blev cytologi- og røntgenundersøgelse tilbudt hver fjerde måned i seks år i interventionsgruppen, mens kontrolgruppen blev anbefalet disse undersøgelser årligt. Ved opfølgninger i midten af 1980'erne viste ingen af de to undersøgelser forskelle i dødeligheden af lungekræft (31, 32). Selv om forsøgene i 1971 var »designet ud fra den overbevisning, at årlig røntgenundersøgelse af brystet ikke ville have nogen betydelig effekt på dødeligheden af lungekræft« (33), mente en undersøgelsesleder i 1986 alligevel, at »afskaffelse af de rutinemæssige røntgenundersøgelser af brystet ville være ensbetydende med et totalt nederlag i behandlingen af lungekræft« (34).

Mayo-studiet er blevet opdateret til og med 1996. Der var samme dødelighed af lungekræft i interventions- og kontrolgruppen, henholdsvis 4,4 per 1.000 og 3,9 per 1.000 (35). Screeningen havde altså ingen effekt på dødeligheden af lungekræft. Blandt tilfælde, der var diagnosticeret i forsøgsperioden, var overlevelsen 1,3 år i interventionsgruppen mod kun 0,9 år i kontrolgruppen. Forskellen stammede alene fra patienter opereret for lungekræften i tidligt stadie. På baggrund af disse fund konkluderer forfatterne, at interventionen kan have ført til »opdagelsen af nogle læsioner af begrænset klinisk relevans«. Røntgenundersøgelse af brystet som screeningstest for lungekræft er nu under afprøvning i det amerikanske PLCO-projekt (20).

Det er ved CT muligt at opdage flere og tidligere tumorer i lungerne end med røntgenundersøgelse (36-39). Der er dog bred enighed om, at screening med CT ikke kan anbefales, før det er afprøvet i et lodtrækningsforsøg med dødeligheden af lungekræft som effektmål (30, 40). Specielt de nye resultater fra Mayo har manet til forsigtighed. Hvis man med almindelig røntgen kan opdage læsioner i lungerne med begrænset klinisk relevans, er risikoen herfor endnu større ved den meget mere følsomme CT. Et lodtrækningsforsøg anbefales af Dansk Thoraxkirurgisk Selskab og Dansk Lungemedicinsk Selskab. National Cancer Institute i USA har i 2000 iværksat en etårig sammenligning af CT og røntgenundersøgelse af brystet med hensyn til rygeres villighed til at deltage, opdagelsesfrekvens, diagnostisk followup, og brugen af CT uden for undersøgelsen (National Cancer Institute. National Cancer Institute launches lung screening study. Press release, September 05, 2000).

Dansk praksis

I 1997 fik i alt 3.360 danskere lungekræft, og den aldersstandardiserede incidens (WSP) var 47 per 100.000 hos mænd og 30 per 100.000 hos kvinder. I 1998 døde 3.262 af lungekræft. Dermed er lungekræft lige så hyppig som brystkræft og tarmkræft og medfører flere dødsfald. For lungekræft findes der imidlertid en effektiv primær forebyggelse i modsætning til, hvad der er tilfældet for de to andre kræftformer.

Langt de fleste tilfælde af lungekræft skyldes tobaksrygning. At lade være med at ryge eller at holde op med at ryge er derfor en effektiv primær forebyggelse. Det forebygger samtidig hjerte-kar-sygdomme, kronisk bronchitis, blærekræft og en række andre sygdomme. Døssing & Lynge har derfor argumenteret for, at pengene er givet bedre ud til rygestop end til CT. Dirksen & Pedersen mener, at hvis vi forholder befolkningen CT, »svarer [det] til at lukke landets skadestuer«. Den nationale kræftplan refererer til det arbejde Dansk Thoraxkirurgisk Selskab og Dansk Lungemedicinsk Selskab har iværksat med