Seksuelt overført Mycoplasma genitalium-infektion er svær at behandle

Mycoplasma genitalium er en nyligt erkendt årsag til seksuelt overførbar infektion (SOI). Bakterien blev først fundet i prøver fra to af 13 mænd med nongonoroisk uretritis (NGU) i 1980 [1]. Det viste sig imidlertid hurtigt, at bakterien var meget svær at dyrke, og dermed var det vanskeligt at påvise dens betydning som patogen. Først da polymerasekædereaktionsmetoden blev udviklet i 1990 [2], kunne man påvise sammenhængen mellem infektion og sygdom. Primært blev M. genitalium fundet at være en årsag til NGU [3], men sidenhen har det vist sig, at infektionen giver de samme symptomer som Chlamydia trachomatis-infektion (klamydia), og at den er næsten lige så hyppigt forekommende. Til gengæld har behandlingen vist sig at være langt mere kompliceret, end den er for klamydia, da antibiotikaresistens er et udbredt problem [4].

EPIDEMIOLOGI

I større europæiske populationsbaserede undersøgelser er M. genitalium fundet at være næsten lige så hyppig som C. trachomatis og langt hyppigere end Neisseria gonorrhoeae. Således fandt man i England blandt 16-44-årige, at 1,3% af kvinderne var positive for M. genitalium, 1,5% for C. trachomatis og < 0,1% for N. gonorrhoeae. Tilsvarende var forekomsten hos mænd henholdsvis 1,2%, 1,1% og < 0,1% [5]. Der er ikke fore-
taget tilsvarende studier i en dansk befolkning, men blandt 21-23-årige unge fandt man en M. genitalium-prævalens på 2,3% hos kvinder og 1,1% hos mænd [6]. Dette antal er højere end blandt de 20-24-årige, der blev undersøgt i England, hvor man fandt 1,3% blandt kvinder og 0,6% blandt mænd [5]. I et nyligt publiceret studie fra Klinik for Kønssygdomme på Bispebjerg Hospital fandt man hos kvinder, at 9,3% var M. genitalium-positive, og 10,8% var C. trachomatis-positive. Hos mænd var de tilsvarende hyppigheder 8,9% og 10,7% [7]. Aldersfordelingen for M. genitalium-positive patienter ligner fordelingen for patienter med klamydia, men den højeste forekomst ses ca. fem år senere end for klamydia, og selv i aldersgruppen 35-44 år er infektionen hyppigt forekommende [5, 8]. Hvorvidt det skyldes, at infektionen ikke bliver opdaget så ofte som klamydia, eller om det er et udtryk for, at M. genitalium er mindre smitsom end klamydia, og at der dermed skal flere seksuelle kontakter til at blive smittet, er ikke afklaret. Hvis man med et forsigtigt estimat antager, at prævalensen af M. genitalium er 75% af klamydiaprævalensen, vil der anslået være mere end 25.000 patienter med M. genitalium om året.

PATOGENESE

M. genitalium kan ligesom den nært beslægtede M. pneumoniae adhærere til eukaryote celler. Adhæsion medieres af en struktur på spidsen af den flaskeformede bakterie, den såkaldte tip (Figur 1). Her ophobes adhæsionsproteinet MgPa, som er essentielt for patogenesen. M. genitalium har en genetisk mekanisme, som kan rekombinere nye sekvenser ind i genet, således at proteinet kan antage et uendeligt antal variationer, så bakterien kan undgå værtens immunsystem [9].

M. genitalium er primært en ekstracellulær bakterie, og det antages, at udskillelse af hydrogenperoxid og andre toksiske metabolitter giver epitelnekrose [10]. In vitro er der evidens for, at M. genitalium kan invadere værtsceller og både overleve og multiplicere sig intracellulært [11], men om det er en væsentlig faktor i den humane infektion er uvist.

SYMPTOMER/KLINISKE FUND

Klinisk kan man ikke adskille M. genitalium-infektion fra klamydia.

Mænd

Uretritis

I Danmark er M. genitalium den næsthyppigste årsag til uretritis efter klamydia og forårsager omkring 20% af tilfældene af symptomatisk uretritis [10]. Hos mænd med nonklamydia-NGU er andelen af M. genitalium-positive 25-35% som udtryk for, at M. genitalium og C. trachomatis udgør to separate årsager til NGU [10]. Hos mænd med recidiverende eller persisterende NGU er helt op til 50% fundet M. genitalium-positive [12, 13]. Den høje forekomst skyldes især, at infektionen er langt vanskeligere at behandle end klamydia.

Epididymitis

Der er kun foretaget få studier af associationen mellem M. genitalium og epididymitis, men i et dansk arbejde har man påvist bakterien hos enkelte mænd > 40 år (3/172) med epididymitis [14]. I forhold til infektionens aldersdistribution er det dog ikke denne aldersgruppe, man vil undersøge, og påvisning af M. genitalium er ikke ensbetydende med kausalitet.

Prostatitis

Der er kun foretaget få systematiske studier af forekomsten af M. genitalium hos mænd med kronisk prostatitis, og der er ikke overbevisende evidens for, at bakterien spiller en væsentlig rolle. I et nyligt publiceret studie fandt man dog 10% M. genitalium-positive blandt mænd med prostatitis mod 3% blandt kontrolpersoner fra en venereaklinik [15], men yderligere studier er nødvendige.

Proktitis

Hos mænd, der har sex med mænd (MSM), påvises der M. genitalium fra rectumpodninger hos 10-15%, og i enkelte studier har man påvist en sammenhæng mellem bakteriemængde og symptomer [16]. Rektalinfektion kan smitte, og da > 50% af disse patienter ikke har uretralinfektion, vil de ikke blive fundet uden podning fra rectum, hvilket må anbefales hos MSM og kvinder, der er i risiko for smitte.

Kvinder

Uretritis

Der foreligger primært data fra Sverige og Norge, og som hos mænd er M. genitalium associeret med symptomatisk uretritis hos kvinder [17].

Cervicitis

Der er ikke nogen generelt accepteret definition på denne tilstand, og litteraturen er derfor svær at sammenligne. Der er dog ingen tvivl om, at M. genitalium er associeret med cervicitis [18].

Bakteriel vaginose og vaginitis

M. genitalium er ikke sikkert associeret med hverken bakteriel vaginose (BV) eller vaginitis, men omvendt er der en større risiko for at en kvinde får M. genitalium–infektion, hvis hun har BV [19].

Underlivsbetændelse

Underlivsbetændelse (pelvic inflammatory disease (PID)) er oftest en polymikrobiel infektion, og selvom både C. trachomatis og N. gonorrhoeae er kendte årsager til PID, er langt størstedelen af PID ikke forårsaget af disse to SOI. Ligeledes er det kun en mindre del af PID (estimeret til 10-15%), der kan tilskrives M. genitalium. Det er imidlertid afgørende for vurderingen af, hvor aggressivt man skal diagnosticere og behandle nedre genitale infektioner med M. genitalium, om bakterien kan forårsage øvre genital infektion med tilhørende sequelae som kroniske underlivssmerter, infertilitet og ektopisk graviditet. Det er efterhånden stærk evidens for, at M. genitalium er årsag til PID [18]. Risikoen for at udvikle klinisk PID ved ubehandlet M. genitalium-infektion er fundet at være 3,9% over et år; til sammenligning gav ubehandlet klamydia klinisk PID hos 10% af kvinderne [20]. Det er dog vigtigt at huske, at subklinisk PID (histologisk endometritis uden symptomer) også er associeret med sequelae, og at denne tilstand formentlig findes hos halvdelen af kvinderne med C. trachomatis- såvel som M. genitalium-infektion [21]

I et svensk studie udviklede 12% af de M. genitalium-positive kvinder post abort-PID, og risikoen var øget ved både kirurgiske og medicinske aborter. Til sammenligning udviklede ingen af de C. trachomatis-positive kvinder PID, idet alle var behandlet inden indgrebet [22].

Graviditetskomplikationer

SOI er ofte associeret med præterm fødsel og andre graviditetskomplikationer, men sammenhængen er kompleks. Da prævalensen af M. genitalium hos gravide i de europæiske lande, hvor det er undersøgt, ligger under 1%, er det ikke relevant at screene gravide.

Infertilitet og ektopisk graviditet

Disse sequelae efter PID er ikke tilbundsgående undersøgt for M. genitalium. Måling af antistoffer mod M. genitalium har givet modstridende resultater, bl.a. på grund af mangel på en sensitiv og specifik serologisk metode. To studier fra Danmark har dog vist en klar association mellem tubarfaktorinfertilitet (TFI) og antistoffer mod M. genitalium, også når der korrigeredes for antistoffer mod C. trachomatis. Hos kvinder med TFI havde ca. 20% antistoffer mod M. genitalium sammenlignet med 3-4% hos kvinder med raske salpinges [23, 24].

MIKROBIOLOGI

M. genitalium har det mindste genom for en fritlevende bakterie [25]. Det er muligvis forklaringen på, at den er meget vanskelig at dyrke fra patientprøver, og teknikken beherskes kun få steder i verden. Dyrkning tager 3-6 måneder; for praktiske formål er den eneste anvendelige metode derfor nukleinsyreamplifikationstest, som nu er tilgængelig på de fleste mikrobiologiske afdelinger i Danmark. Som andre mycoplasmer har M. genitalium ikke en cellevæg og er derfor naturligt resistent over for betalactamantibiotika.

DIAGNOSE

M. genitalium-infektion kan ikke diagnosticeres uden laboratorieundersøgelser, men symptomer og anamnese, der er forenelige med SOI, kan rejse mistanken. Det er vigtigt at understrege, at behandling med 1 g azithromycin aldrig bør gives uden forudgående påvisning af C. trachomatis. Påvisning af M. genitalium kan udføres på prøver opsamlet på samme måde som til påvisning af C. trachomatis (førstladt urin/urethrapodning fra mænd og vaginalpodning eller cervix- og urethrapodning fra kvinder), og i en del laboratorier er det muligt at udføre begge analyser på samme prøvemateriale. Da M. genitalium selv hos symptomatiske patienter ofte findes i meget lave koncentrationer (ca. 100 gange lavere end C. trachomatis) [12], stiller det store krav til laboratoriets metoder at have en optimal sensitivitet. Den lave bakteriemængde kan vanskeliggøre tolkningen af negative prøvesvar f.eks. i forbindelse med undersøgelse af partnere.

På alle laboratorier, hvor man påviser M. genitalium, bør der udføres supplerende undersøgelser for makrolidresistens, og behandling bør ikke påbegyndes, før resultatet foreligger [26].

BEHANDLING

Hos mænd med uretritis er det klart dokumenteret, at persisterende infektion leder til persisterende symptomer. I en metaanalyse var oddsratio for symptomer ved manglende eradikation så høj som 26 [27], og det er således indlysende, at det er vigtigt med en optimal antibiotisk behandling.

Førstevalgsbehandling af M. genitalium-infektion er azithromycin 500 mg dag 1 og 250 mg dag 2-5 [26]. Desværre er makrolidresistens blevet hyppig i Danmark og påvises nu i > 50% af de undersøgte prøver [7]. Derfor bør der ikke behandles, før resistenssvar foreligger. 5-10% af de patienter, der behandles med azithromycin, udvikler resistens under behandlingen, hvorfor der altid bør udføres behandlingskontrol efter 3-5 uger.

Ved makrolidresistens er det eneste aktive alternativ moxifloxacin 400 mg × 1 i syv dage [26]. Ældre quinoloner som ciprofloxacin er ikke aktive. Imidlertid er der tiltagende problemer også med quinolonresistens, og i Asien og Australien er 10-20% af M. genitalium-infektionerne nu quinolonresistente [28], og M. genitalium er på vej til at blive den første SOI, som ikke kan behandles med antibiotika, der er godkendte i Dan-mark. I Danmark blev quionolonresistens påvist hos 4-5% af patienterne i 2016 [7], behandlingskontrol er derfor indiceret. Hvis der er mistanke om quinolonresistens, kan dette undersøges ved specialundersøgelser, som kan udføres på Statens Serum Institut.

Infektioner med dobbeltresistens kan forsøges behandlet med doxycyklin 100 mg × 2 i 14 dage, men på trods af at der ikke er påvist egentlig resistens in vitro, er det kun omkring 30% af infektionerne som helbredes [29]. Patienterne bør derfor informeres om den begrænsede chance for eradikation. Ved behandlingssvigt er det eneste tilgængelige antibiotikum pristinamycin, som imidlertid ikke er godkendt i Danmark. Klinik for Kønssygdomme på Bispebjerg Hospital har dog enkeltudleveringstilladelse, men med dette antibiotikum helbreder man kun omkring 75% af de behandlede [30], og da pristinamycin gives som 1.000 mg × 4 i ti dage, er komplians et praktisk problem [29]. Der er derfor et voldsomt behov for nye aktive antibiotika.

ANMELDELSESPLIGT

M. genitalium-infektion er ikke anmeldelsespligtig. Overvågning af resistensudviklingen søges etableret i samarbejde mellem de klinisk mikrobiologiske afdelinger og SSI.

KONKLUSIONER

Næstefter klamydia er M. genitalium-infektion den hyppigste bakterielle SOI i Danmark, men diagnostikken kan være vanskelig på grund af lav bakteriemængde, og behandlingen er kompliceret på grund af få aktive antibiotika og tiltagende resistens mod disse.

Diagnostik af infektionen er relevant for alle symptomatiske patienter med uretritis, cervicitis og mistanke om PID samt partnere til M. genitalium-positive patienter, hvad enten de har symptomer eller ej. Påvis-ning af M. genitalium bør her foregå samtidig med undersøgelse for klamydia og evt. gonorré og bør følges af makrolidresistensbestemmelse. Behandling bør afvente resultatet af resistensbestemmelsen, og behandlingskontrol er vigtig.

Da der endnu ikke er tilstrækkelig evidens for senfølger i form af infertilitet, ektopisk graviditet og kroniske underlivssmerter, er det vigtigt, at der ikke indføres screening for M. genitalium, da vi ikke ved, om vi gør mere skade end gavn ved at behandle med antibiotika med sjældne, men dog alvorlige bivirkninger. Indførelse af screening af asymptomatiske personer, blot fordi det bliver teknisk muligt i multiplexanalyser på laboratorierne, må på det skarpeste frarådes.

Korrespondance: Jørgen Skov Jensen. E-mail: jsj@ssi.dk

Antaget: 4. april 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. maj 2018

Interessekonflikter: